Algemeen: Een toename van acute jichtaanvallen is gemeld tijdens de vroege stadia van toediening van allopurinol, zelfs wanneer normale of subnormale serumurinezuurspiegels zijn bereikt. Daarom moeten onderhoudsdoses colchicine in het algemeen profylactisch worden toegediend wanneer met allopurinol wordt begonnen. Daarnaast wordt aanbevolen dat de patiënt begint met een lage dosis allopurinol (100 mg per dag) en deze wekelijks met 100 mg verhoogt totdat een serumurinezuurspiegel van 6 mg/dL of minder is bereikt, maar zonder de aanbevolen maximumdosis (800 mg per dag) te overschrijden. Het gebruik van colchicine of ontstekingsremmende middelen kan in sommige gevallen nodig zijn om jichtaanvallen te onderdrukken. De aanvallen worden gewoonlijk korter en minder hevig na een therapie van enkele maanden. De mobilisatie van uraat uit weefseldepots die schommelingen in het serumurinezuurgehalte veroorzaken, kan een mogelijke verklaring zijn voor deze episoden. Zelfs bij adequate therapie met allopurinol kan het verscheidene maanden duren om de urinezuurpool voldoende te depleteren om de acute aanvallen onder controle te krijgen.
Een vochtinname die voldoende is voor een dagelijkse urineproductie van ten minste 2 liter en het handhaven van een neutrale of, bij voorkeur, licht alkalische urine zijn wenselijk om (1) de theoretische mogelijkheid van de vorming van xanthine calculi onder invloed van de behandeling met allopurinol te voorkomen en (2) het neerslaan van uraat in de nieren te helpen voorkomen bij patiënten die gelijktijdig uicosurische middelen toegediend krijgen.
Bij sommige patiënten met reeds bestaande nieraandoeningen of een slechte uraatklaring is een stijging van het BUN geconstateerd tijdens toediening van allopurinol. Hoewel het mechanisme dat hiervoor verantwoordelijk is niet is vastgesteld, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie tijdens de eerste fasen van de toediening van allopurinol zorgvuldig worden geobserveerd en moet de dosering worden verlaagd of het geneesmiddel worden ingetrokken als verhoogde afwijkingen in de nierfunctie optreden en aanhouden.
Nierinsufficiëntie in combinatie met toediening van allopurinol is waargenomen bij patiënten met hyperurikemie secundair aan neoplastische ziekten. Gelijktijdige aandoeningen zoals multipel myeloom en congestieve myocardiale aandoeningen kwamen voor bij patiënten bij wie de nierdisfunctie toenam nadat met allopurinol was begonnen. Nierfalen wordt ook vaak geassocieerd met jichtige nefropathie en zelden met overgevoeligheidsreacties geassocieerd met allopurinol. Albuminurie is waargenomen bij patiënten die klinische jicht ontwikkelden na chronische glomerulonefritis en chronische pyelonefritis.
Patiënten met een verminderde nierfunctie hebben lagere doses allopurinol nodig dan patiënten met een normale nierfunctie. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie moeten lagere doses dan de aanbevolen doses worden gebruikt om de therapie te starten en zij moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden tijdens de eerste fasen van de toediening van allopurinol. Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie of een verminderde uraatklaring wordt de halfwaardetijd van oxipurinol in het plasma sterk verlengd. Daarom kan een dosis van 100 mg per dag of 300 mg tweemaal per week, of misschien minder, voldoende zijn om voldoende xanthine-oxidaseremming te behouden om de serumuraatspiegel te verlagen.
Depressie van het beenmerg is gemeld bij patiënten die allopurinol kregen, van wie de meesten gelijktijdig geneesmiddelen kregen die deze reactie kunnen veroorzaken. Dit is opgetreden zo vroeg als 6 weken tot zo lang als 6 jaar na het begin van de behandeling met allopurinol. In zeldzame gevallen kan een patiënt een verschillende mate van beenmergdepressie ontwikkelen, waarbij één of meer cellijnen worden aangetast, terwijl hij allopurinol alleen krijgt.
Informatie voor patiënten: Patiënten moeten worden geïnformeerd over het volgende:
(1) Zij moeten worden gewaarschuwd te stoppen met allopurinol en onmiddellijk hun arts te raadplegen bij de eerste tekenen van huiduitslag, pijnlijk urineren, bloed in de urine, irritatie van de ogen, of zwelling van de lippen of de mond. (2) Zij moeten eraan worden herinnerd de voor jichtaanvallen voorgeschreven medicamenteuze behandeling voort te zetten, aangezien het optimale effect van allopurinol 2 tot 6 weken kan worden uitgesteld. (3) Zij moeten worden aangemoedigd om de vochtinname tijdens de therapie te verhogen om nierstenen te voorkomen. (4) Als een enkele dosis allopurinol af en toe wordt vergeten, is het niet nodig de dosis op het volgende geplande tijdstip te verdubbelen. (5) Er kunnen bepaalde risico’s verbonden zijn aan het gelijktijdig gebruik van allopurinol en dicumarol, sulfinpyrazone, mercaptopurine, azathioprine, ampicilline, amoxicilline, en thiazidediuretica, en zij moeten de instructies van hun arts opvolgen. (6) Omdat slaperigheid af en toe kan optreden, moeten patiënten voorzorgsmaatregelen nemen bij activiteiten waarbij alertheid geboden is. (7) Patiënten kunnen allopurinol na de maaltijd innemen om irritatie van de maag tot een minimum te beperken.
Laboratoriumonderzoeken: De juiste dosering en het juiste schema om het serumurinezuur binnen het normale bereik te houden, kunnen het best worden bepaald door het serumurinezuur als index te gebruiken.
Bij patiënten met reeds bestaande leveraandoeningen wordt periodiek testen van de leverfunctie aanbevolen tijdens de eerste fasen van de therapie (zie WAARSCHUWINGEN).
Allopurinol en de primaire actieve metaboliet, oxipurinol, worden door de nieren geëlimineerd; daarom hebben veranderingen in de nierfunctie een grote invloed op de dosering. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of die gelijktijdig ziekten hebben die de nierfunctie kunnen beïnvloeden, zoals hypertensie en diabetes mellitus, moeten periodiek laboratoriumparameters van de nierfunctie, met name BUN en serumcreatinine of creatinineklaring, worden uitgevoerd en moet de dosering van allopurinol voor de patiënt opnieuw worden beoordeeld.
De protrombinetijd dient periodiek opnieuw te worden beoordeeld bij patiënten die dicumarol krijgen en allopurinol toegediend krijgen.
Gedragsinteracties: Bij patiënten die mercaptopurine of IMURAN (azathioprine) krijgen, zal bij gelijktijdige toediening van 300 tot 600 mg allopurinol per dag de dosis moeten worden verlaagd tot ongeveer een derde tot een vierde van de gebruikelijke dosis mercaptopurine of azathioprine. De daaropvolgende aanpassing van de doses mercaptopurine of azathioprine dient plaats te vinden op basis van de therapeutische respons en het optreden van toxische effecten (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE).
Er is gemeld dat allopurinol de halfwaardetijd van het antistollingsmiddel dicumarol verlengt. De klinische basis van deze geneesmiddeleninteractie is niet vastgesteld, maar moet worden opgemerkt wanneer allopurinol wordt gegeven aan patiënten die al met dicumarol worden behandeld.
Aangezien de uitscheiding van oxipurinol vergelijkbaar is met die van uraat, is het aannemelijk dat uicosurische middelen, die de uitscheiding van uraat verhogen, ook de uitscheiding van oxipurinol verhogen en daarmee de mate van remming van xanthine-oxidase verlagen. Gelijktijdige toediening van uricosurica en allopurinol is in verband gebracht met een daling van de uitscheiding van oxypurines (hypoxanthine en xanthine) en een stijging van de uitscheiding van urinezuur in vergelijking met de uitscheiding die wordt waargenomen met allopurinol alleen. Hoewel klinisch bewijs tot op heden geen neerslag van oxypurines in de nieren heeft aangetoond bij patiënten die allopurinol alleen of in combinatie met urinezuuroplossende middelen gebruiken, moet deze mogelijkheid niet uit het oog worden verloren.
De berichten dat het gelijktijdige gebruik van allopurinol en thiazidediuretica kan bijdragen tot de versterking van de toxiciteit van allopurinol bij sommige patiënten, zijn opnieuw bekeken in een poging om een oorzakelijk verband en een oorzakelijk mechanisme vast te stellen. Uit deze casusbeschrijvingen blijkt dat de patiënten vooral thiazidediuretica kregen voor hypertensie en dat er niet vaak tests werden uitgevoerd om een verminderde nierfunctie als gevolg van hypertensieve nefropathie uit te sluiten. Bij de patiënten bij wie nierinsufficiëntie werd gedocumenteerd, werd de aanbeveling om de dosis allopurinol te verlagen echter niet opgevolgd. Hoewel een oorzakelijk mechanisme en een oorzakelijk verband niet zijn vastgesteld, suggereren de huidige gegevens dat de nierfunctie moet worden gecontroleerd bij patiënten die thiazidediuretica en allopurinol gebruiken, zelfs als er geen sprake is van nierinsufficiëntie, en dat de dosering nog voorzichtiger moet worden aangepast bij patiënten die een dergelijke gecombineerde therapie gebruiken als er een verminderde nierfunctie wordt vastgesteld.
Er is een toename van de frequentie van huiduitslag gemeld bij patiënten die gelijktijdig ampicilline of amoxicilline met allopurinol krijgen in vergelijking met patiënten die niet beide geneesmiddelen krijgen. De oorzaak van het gemelde verband is niet vastgesteld.
Een versterkte onderdrukking van het beenmerg door cyclofosfamide en andere cytotoxische middelen is gemeld bij patiënten met neoplastische ziekten, behalve leukemie, in aanwezigheid van allopurinol. In een goed gecontroleerd onderzoek bij patiënten met lymfoom die een combinatietherapie ondergingen, gaf allopurinol echter geen verhoging te zien van de beenmergtoxiciteit van patiënten die werden behandeld met cyclofosfamide, doxorubicine, bleomycine, procarbazine en/of mechloorethamine.
De omzetting van molbutamide in inactieve metabolieten blijkt te worden gekatalyseerd door xanthine-oxidase uit de rattenlever. De klinische betekenis, zo die er al is, van deze waarnemingen is onbekend.
De plasmahalfwaardetijd van chloorpropamide kan worden verlengd door allopurinol, aangezien allopurinol en chloorpropamide kunnen concurreren voor excretie in de renale tubulus. Het risico van hypoglykemie als gevolg van dit mechanisme kan toenemen indien allopurinol en chloorpropamide gelijktijdig worden toegediend bij nierinsufficiëntie.
Zeldzame meldingen wijzen erop dat de cyclosporinespiegel verhoogd kan zijn bij gelijktijdige behandeling met allopurinol. Controle van de cyclosporinespiegel en eventuele aanpassing van de cyclosporinedosering moeten worden overwogen wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend.
Drug/Laboratoriumtest interacties: Van allopurinol is niet bekend dat het de nauwkeurigheid van laboratoriumtests verandert.
zwangerschap: Teratogene effecten:Reproductiestudies zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen met doses tot twintig maal de gebruikelijke menselijke dosis (5 mg/kg per dag), en de conclusie was dat er geen sprake was van verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus als gevolg van allopurinol. Er is een gepubliceerd verslag van een onderzoek bij zwangere muizen die 50 of 100 mg/kg allopurinol intraperitoneaal toegediend kregen op de zwangerschapsdagen 10 of 13. Er waren meer dode foetussen dan bij de mens. Er waren meer dode foetussen bij moederdieren die 100 mg/kg allopurinol kregen, maar niet bij moederdieren die 50 mg/kg allopurinol kregen. Er waren meer uitwendige misvormingen bij foetussen bij beide doses allopurinol op de zwangerschapsdag 10 en meer misvormingen van het skelet bij foetussen bij beide doses op de zwangerschapsdag 13. Er kan niet worden vastgesteld of dit een effect op de foetus was of een secundair effect op de toxiciteit bij de moeder. Er zijn echter geen adequate of goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. Omdat onderzoek naar de voortplanting bij dieren niet altijd voorspellend is voor de reactie bij de mens, mag dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit duidelijk nodig is.
De ervaring met allopurinol tijdens de menselijke zwangerschap is beperkt, deels omdat vrouwen in de reproductieve leeftijd zelden een behandeling met allopurinol nodig hebben. In 2011 werd echter in een in de literatuur gepubliceerd casusverslag het resultaat beschreven van een voldragen zwangerschap bij een 35-jarige vrouw die sinds haar 18e recidiverende nierstenen had en tijdens de hele zwangerschap allopurinol gebruikte. Het kind had meerdere complexe aangeboren afwijkingen en overleed na 8 dagen leven. Een tweede verslag in 2013 (Hoeltzenbein M et al (2013); PLoS ONE 8(6): e66637), verstrekte gegevens over 31 prospectief gecontroleerde zwangerschappen met moeders die tijdens het eerste trimester gedurende verschillende perioden aan allopurinol waren blootgesteld. Het totale percentage ernstige foetale misvormingen en spontane abortussen lag binnen het normale verwachte bereik; één kind had echter ernstige misvormingen die vergelijkbaar waren met die beschreven in het geciteerde eerdere casusverslag.
Nursing Mothers: Allopurinol en oxipurinol zijn aangetroffen in de melk van een moeder die allopurinol kreeg. Aangezien het effect van allopurinol op de zogende zuigeling onbekend is, is voorzichtigheid geboden wanneer allopurinol wordt toegediend aan een zogende vrouw.
Pediatrisch gebruik: Allopurinol is zelden geïndiceerd voor gebruik bij kinderen, met uitzondering van kinderen met hyperurikemie secundair aan maligniteit of aan bepaalde zeldzame aangeboren fouten van het purinemetabolisme (zie INDICATIES EN GEBRUIK en DOSERING EN ADMINISTRATIE).