Discussie
Tot op heden hebben alleen necropsische studies schade aan het dunne darmslijmvlies beschreven bij patiënten met SSc14, 32; D’Angelo et al. 14 noemden eerder de volgende SSc-gerelateerde gastro-intestinale mucosale schade: spieratrofie, dilatatie en/of fibrose van de duodenale lus of andere segmenten van de dunne darm (48% vs. 17%). In een andere necropsische serie werden ook verwijde lymfevaten die het ontstoken darmgebied draineren bij SSc gezien.30 Bij SSc-patiënten toonden kleine radiografische series, gebruikmakend van bariummeel, verwijde lussen van duodenum (70%) en jejunum (71%), en meer ongewoon verwijde lussen van ileum, en duodenale/jejunale diverticula.13, 15, 32, 33 Deze eerdere series betroffen echter altijd patiënten met gevorderde SSc die radiologisch onderzoek ondergingen voor gastro-intestinale symptomen. Het is dus mogelijk dat symptomatische SSc-patiënten een subgroep vormen met de meest ernstige gastro-intestinale stoornissen, wat resulteert in overschatting van de totale frequentie en kenmerken van gastro-intestinale mucosale afwijkingen. Bovendien is bariummeel een ongevoelige methode voor het nauwkeurig afbeelden van mogelijk bloedende gastro-intestinale mucosale schade.
Videocapsule endoscopie is gerapporteerd als een nuttige test voor de beoordeling van gastro-intestinale mucosale afwijkingen.19, 31, 34-36 Videocapsule endoscopie is in feite gemakkelijk uit te voeren, en er is geen stralingsblootstelling of algehele anesthesie voor nodig.19, 31, 34-36 Bovendien hebben resultaten van eerdere series aangetoond dat videocapsule endoscopie kan dienen als een betrouwbare marker van gastro-intestinale laesies, aangezien deze test normaal is bij gezonde proefpersonen.19, 31 Echter, tot op heden zijn er geen grote studies gedaan naar videocapsule endoscopie bij SSc en bijgevolg is de prevalentie van gastro-intestinale mucosale afwijkingen niet bepaald bij deze patiënten. Deze studie, uitgevoerd in vier universitaire ziekenhuizen, is, voor zover wij weten, de eerste waarin gastro-intestinale mucosale laesies bij SSc zijn geëvalueerd met behulp van videocapsule endoscopie. Wij vonden een hoge frequentie (52%) van gastro-intestinale mucosale afwijkingen bij SSc met behulp van videocapsule endoscopie. Aangezien wij 50 SSc patiënten onderzochten zonder enige voorafgaande selectie op basis van klinische presentatie, leek onze steekproef representatief te zijn voor de gehele SSc populatie. Al met al tonen onze bevindingen aan dat gastro-intestinale slijmvliesafwijkingen veel voorkomen bij SSc. Bovendien onderstreept de huidige studie het feit dat videocapsule endoscopie een betrouwbare methode is om veilig zowel maag- als dunne darmslijmvliesafwijkingen bij SSc aan het licht te brengen. De kwaliteit van onze videocapsule-onderzoeken was uitstekend en volledig bij alle patiënten, en geen enkele patiënt ontwikkelde complicaties gerelateerd aan videocapsule-endoscopie.
Een andere belangrijke bevinding van deze studie is dat videocapsule-endoscopie een predominantie van vasculaire mucosale schade toonde waarbij de maag (86,7% van alle maaglaesies) en de dunne darm (# 50% van alle kleine darmlaesies) betrokken waren. In onze ervaring toonde videocapsule-endoscopie verschillende potentieel bloedende vasculaire laesies binnen: (i) de maag: watermeloenmaag, angiodysplasie en telangiectasie; en (ii) de dunne darm: angiodysplasie en telangiectasie waarbij het duodenum/jejunum/ileum betrokken is. Vanwege de nabijheid van de capsule tot de mucosa en de hoge mate van vergroting, resulteerde videocapsule endoscopie in een goede algemene definitie van gastro-intestinale vasculaire mucosale laesies, inclusief watermeloenmaag. In eerdere endoscopische series werd watermeloenmaag gerapporteerd bij 5,6-22,3% van de SSc-patiënten.2, 11 In de huidige studie werd bij videocapsule-endoscopie bij SSc-patiënten een prevalentie van watermeloenmaag gevonden die opliep tot 18%. Bij onze patiënten toonde videocapsule-endoscopie watermeloenmaag aan met zijn karakteristieke verschijning van prominente, erythemateuze strepen die op een spaakachtige manier uitstralen van het antrum naar de pylorus. Eerdere onderzoekers suggereerden ook dat videocapsule endoscopie nuttig zou kunnen zijn bij de detectie van watermeloenmaag.34-37 Inderdaad, bij 128 patiënten, met obscure gastro-intestinale bloedingen en normale gastroscopie, onthulde videocapsule endoscopie watermeloenmaag in 4,7% van de gevallen.34 Onze bevindingen zijn in overeenstemming met eerdere gegevens. Van onze negen SSc-patiënten met watermeloenmaag gedetecteerd door middel van videocapsule-endoscopie, vertoonden drie patiënten die zich presenteerden met ijzergebreksanemie antrale gastritis bij gastroscopie. Deze gegevens kunnen gedeeltelijk worden verklaard door het feit dat het watermeloenmaagpatroon bij gastroscopie verkeerd kan worden geïnterpreteerd als antrale gastritis; videocapsule-endoscopie daarentegen kan worden beschouwd als ‘fysiologische’ endoscopie, zonder de noodzaak van maaginflatie en daaropvolgende compressie van de vasculatuur (met verminderde bloedstroom in de vasculaire ectasie), resulterend in een prominente watermeloenmaag.35 In het algemeen onderstreept onze studie het feit dat videocapsule endoscopie een nuttige test kan zijn voor het identificeren van watermeloenmaag in een vroeg stadium, wat leidt tot een passende behandeling en therapie bij SSc-patiënten.
Bovendien toonde de huidige studie aan dat zeven van de 15 SSc-patiënten (46,7%) tegelijkertijd gastrische en dunne darm vasculaire laesies vertoonden. Onze bevindingen suggereren dus dat zowel maag- als dunne darm vasculaire mucosale laesies een continuüm vormen van digestieve vasculopathie gerelateerd aan SSc.
Hoewel de pathologische mechanismen van gastro-intestinale betrokkenheid bij SSc onbekend blijven, is gepostuleerd dat aantasting van de dunne darm bij SSc het gevolg kan zijn van de progressieve ontwikkeling van histologische laesies vergelijkbaar met die gevonden in de huid.2-4, 7-9 De volgende stadia van sclerodermateuze betrokkenheid zijn voorgesteld: vasculaire schade (graad 0), neurogene betrokkenheid (graad 1) en myogene betrokkenheid (graad 2).2-4, 7-9 Vasculaire schade (graad 0) kan zowel intestinale hypoperfusie als ischemie veroorzaken, wat resulteert in vroege subklinische disfunctie.2-4, 7-9 Ter ondersteuning van deze hypothese heeft een prospectieve endoscopische laser-Doppler flowmeter studie aangetoond dat de gemiddelde duodenale en maagslijmvliesdoorbloeding significant verlaagd was bij SSc patiënten, met respectievelijk 54% en 61%, vergeleken met gezonde vrijwilligers.38 In een andere serie vertoonden SSc patiënten ook een significant verlaagde maagslijmvliesdoorbloeding.39 Onze bevindingen zijn in overeenstemming met deze eerdere gegevens. In dit geval leken de gastro-intestinale vasculaire mucosale laesies vroeg in het beloop van SSc op te treden. Ten eerste kwam watermeloenmaag vaker voor binnen de eerste 3 jaar na de diagnose van SSc; bij één van deze patiënten (11,1%) ging watermeloenmaag vooraf aan het begin van SSc. Deze laatste gegevens geven aan dat evaluatie van SSc (inclusief klinisch onderzoek, antinucleaire antilichamen, nagelvouw-videocapillaroscopie) zou moeten worden uitgevoerd bij diagnose van watermeloenmaag, aangezien systemische manifestaties kunnen voorafgaan aan cutane stoornissen bij SSc. Ten tweede was de mediane duur van SSc bij onze patiënten kort (<5 jaar), na diagnose van dunne darm vasculaire mucosale laesies met behulp van videocapsule endoscopie.
Uit praktisch oogpunt lijkt kennis van voorspellende factoren voor mogelijk bloedende gastro-intestinale vasculaire mucosale laesies van cruciaal belang, teneinde de vroege diagnose en behandeling van deze subgroep van SSc-patiënten te verbeteren. Een relevante bevinding van onze studie was dan ook een hogere prevalentie van mogelijk bloedende gastro-intestinale vasculaire mucosale laesies bij patiënten met lcSSc dan bij die met dcSSc, hetgeen in overeenstemming is met eerdere gegevens. Sommige onderzoekers hebben namelijk waargenomen dat de motorische stoornissen van het maag-darmkanaal meer uitgesproken zijn bij patiënten met lcSSc.7, 9 Bovendien werd in een serie van 264 SSc-patiënten bij ongeveer tweederde van de 15 patiënten die een watermeloenmaag vertoonden, lcSSc aangetoond.2
In de literatuur vonden wij bovendien dat 0-9% van de SSc-patiënten met watermeloenmaag anti-Scl70-antilichaam vertoonde.2, 40, 41 In dit geval stelden wij ook vast dat slechts 12,2% van de SSc-patiënten met gastro-intestinale vasculaire mucosale laesies anti-Scl70-antilichaam had. Deze laatste bevinding suggereert dat anti-Scl70 antilichaam een negatief voorspellende parameter kan zijn voor gastro-intestinale vasculaire mucosale laesies bij SSc patiënten. Daarentegen zagen wij een relatie tussen gastro-intestinale vasculaire mucosale laesies en de aanwezigheid van anti-centromeer antilichaam. Onlangs werd gesuggereerd dat anti-RNA polymerase III antilichaam een voorspellende factor is voor watermeloenmaag bij SSc patiënten.40, 42 De huidige studie ondersteunt deze gegevens niet. In feite vonden wij geen correlatie tussen de aanwezigheid van anti-RNA polymerase III antilichaam en watermeloenmaag of potentieel bloedende gastro-intestinale vasculaire mucosale laesies.
Daarnaast vermeldden Sulli et al. 43, 44 eerder dat hogere NVC-scores (voor verlies van capillairen en desorganisatie) gecorreleerd waren met slokdarmbetrokkenheid. In dit geval ontwikkelden SSc-patiënten met mogelijk bloedende gastro-intestinale vasculaire mucosale laesies op videocapsule endoscopie, in vergelijking met degenen zonder, vaker SSc-gerelateerde ernstige cutane vasculopathie, zoals digitale ulcera (86,7% vs. 57,1%). Deze groep SSc-patiënten vertoonden bovendien gelijktijdig hogere NVC-scores op de nagelvouwvideocapillaroscopie. Dus, onze studie toont een sterke correlatie aan tussen de aanwezigheid van gastro-intestinale vasculaire mucosale schade op videocapsule endoscopie evenals ernstige: (i) klinische cutane vasculopathie (d.w.z.: digitale ulcera); en (ii) microvasculaire afwijkingen op nagelvouwvideocapillaroscopie, zoals aangetoond door hogere waarden van NVC-score. Interessant is dat onze bevindingen de theorie ondersteunen dat SSc-gerelateerde diffuse vasculopathie verantwoordelijk is voor zowel cutane als digestieve vasculaire laesies. Al met al toont onze serie aan dat nagelvouw-videocapillaroscopie een nuttige test is voor de behandeling van SSc-patiënten. In feite zou de NVC score routinematig berekend moeten worden, omdat het kan leiden tot identificatie van SSc patiënten die een hoger risico lopen op het ontwikkelen van gastro-intestinale vasculaire mucosale laesies.
De huidige studie onderstreept ook een duidelijke associatie tussen de aanwezigheid van gastro-intestinale vasculaire mucosale laesies en bloedarmoede door ijzertekort bij SSc. Interessant is dat zes van onze SSc-patiënten met ijzergebreksanemie en normale gastroscopie, vasculaire mucosale laesies vertoonden waarbij de dunne darm betrokken was op videocapsule endoscopie. Deze laatste bevindingen tonen aan dat videocapsule endoscopie zou moeten worden uitgevoerd om de aanwezigheid van dunne darm vasculaire laesies (telangiectasia, angiodysplasia) aan het licht te brengen bij: (i) SSc-patiënten met ijzergebreksanemie en normale gastroscopie/colonoscopie; en (ii) persisterende anemische watermeloenmaagpatiënten met SSc bij wie, na adequate endoscopische behandeling, de gastroscopie slechts milde remanentie van antrale vasculaire ectasie laat zien. Uiteindelijk kan dit leiden tot een beter gerichte endoscopische behandeling.
Een andere belangrijke bevinding van onze studie was dat één SSc-patiënt duodenale en jejunale villous atrofie vertoonde op systematische videocapsule endoscopie. Histologische analyse van de biopsiemonsters van de twaalfvingerige darm bevestigde de diagnose coeliakie bij deze patiënt, die geen klinische symptomen van coeliakie vertoonde. Auto-antilichaam screening toonde anti-tissue transglutaminase antilichaam aan. Drie eerdere studies toonden ook aan dat coeliakie vaker voorkomt bij SSc-patiënten dan in de algemene bevolking (4-8% vs. 1%); de meeste van hun SSc-patiënten hadden asymptomatische coeliakie.45-47 Al met al, omdat coeliakie geassocieerd is met een verhoogd risico op lymfoom, suggereren onze bevindingen dat screeningstests op coeliakie (anti-tissue transglutaminase antilichaam) nuttig kunnen zijn om coeliakie in een vroeg stadium aan het licht te brengen bij patiënten met SSc.
Weinig onderzoekers hebben verworven darmlymfangiëctasie bij SSc beschreven, leidend tot eiwitverliezende enteropathie.32, 48 Zij speculeerden dat verworven lymfangiëctasie van de dunne darm gerelateerd kan zijn aan intestinale sclerose die leidt tot lymfatische obstructie.32, 48 In onze studie vertoonden acht SSc-patiënten lymfangiëctasie van de dunne darm op videocapsule endoscopie. Desondanks had slechts één van deze patiënten een malabsorptiesyndroom en vertoonden de overige zeven patiënten geen malabsorptiesyndroom en/of eiwitverliezende enteropathie.
Een laatste relevante observatie kan uit onze studie worden getrokken. Eerdere auteurs vonden inderdaad een verhoogd risico op kanker bij SSc.49, 50 Wat betreft het mechanisme dat ten grondslag ligt aan deze associatie tussen SSc en een hogere kankerfrequentie, zou DNA-schade, geïnduceerd door reactieve zuurstofspecies, zowel in mesenchymale als in aangrenzende epitheelcellen, de primaire oorzaak van transformatie kunnen zijn. Een hoger percentage chromosomale breuken is gevonden in fibroblasten en perifere bloedlymfocyten, die beide spontaan waterstofperoxide vrijgeven, dat door de membranen diffundeert en leidt tot beschadigd DNA.40, 41 Wij vonden dat tot 4% van de SSc-patiënten gastro-intestinale maligniteit ontwikkelden. Onze bevindingen wijzen erop dat videocapsule endoscopie een nuttige test is voor het opsporen van gastro-intestinale kanker bij SSc.
Concluderend toont onze studie zowel het nut als de veiligheid van videocapsule endoscopie aan bij het identificeren van gastro-intestinale mucosale afwijkingen bij SSc-patiënten. Onze bevindingen wijzen ook op een duidelijke predominantie van potentieel bloedende gastro-intestinale vasculaire mucosale schade bij SSc. Dit suggereert dat videocapsule endoscopie uitgevoerd zou moeten worden om de aanwezigheid van dunne darm vasculaire laesies aan het licht te brengen bij: (i) SSc-patiënten met ijzergebreksanemie van onbekende oorsprong en normale gastroscopie/colonoscopie; en (ii) persisterende anemische watermeloenmaag-patiënten met SSc bij wie, na adequate endoscopische behandeling, gastroscopie slechts milde remanentie van antrale vasculaire ectasie laat zien. Videocapsule endoscopie kan leiden tot een beter gerichte behandeling bij SSc-patiënten met potentieel bloedende gastro-intestinale laesies. Bovendien onderstreept onze studie een sterke correlatie tussen gastro-intestinale vasculaire mucosale laesies en de aanwezigheid van ernstige extra-digestieve cutane vasculopathie (d.w.z.: digitale ulcera en hogere NVC-scores). Dit ondersteunt de theorie dat SSc-gerelateerde diffuse vasculopathie verantwoordelijk is voor zowel cutane als digestieve vasculaire laesies. Daarom suggereren wij dat NVC een nuttige test kan zijn voor de behandeling van SSc-patiënten. In feite zou de NVC score routinematig berekend moeten worden, omdat het kan leiden tot identificatie van SSc patiënten met een hoger risico op het ontwikkelen van mogelijk bloedende gastro-intestinale vasculaire mucosale laesies.