Mitochondriale theorie van veroudering, een variant van de vrije radicalen theorie van veroudering, stelt voor dat accumulatie van schade aan mitochondriën en mitochondriaal DNA (mtDNA) leidt tot veroudering van mens en dier. Deze theorie wordt ondersteund door de waarneming dat de mitochondriale functie afneemt en de mtDNA-mutatie in weefselcellen toeneemt op een leeftijdsafhankelijke wijze. Leeftijdsgerelateerde beschadiging van de ademhalingsenzymen vermindert niet alleen de ATP-synthese, maar verhoogt ook de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) door verhoogde elektronenlekkage in de ademhalingsketen. Menselijk mtDNA, dat niet beschermd wordt door histonen en toch blootgesteld wordt aan hoge niveaus van ROS en vrije radicalen in de matrix van mitochondriën, is vatbaar voor oxidatieve schade en mutatie in weefselcellen. In het afgelopen decennium zijn meer dan honderd mtDNA-mutaties gevonden bij patiënten met mitochondriale ziekten, en sommige daarvan komen ook voor in verouderende menselijke weefsels. De incidentie en abundantie van deze gemuteerde mtDNA’s nemen toe met de leeftijd, vooral in weefsels met een grote vraag naar energie. Anderzijds hebben recente studies aangetoond dat het vermogen van de menselijke cel om met oxidatieve stress om te gaan, bij veroudering wordt aangetast. Vergelijkende analyse van genexpressie met behulp van microarray technologie heeft aangetoond dat een aantal genen die gerelateerd zijn aan oxidatieve stressrespons veranderd zijn bij ouder wordende dieren. Wij ontdekten dat de transcripten van early growth response protein-1, groeistilstand en DNA schade-induceerbare eiwitten en glutathion S-transferase genen verhoogd zijn in reactie op oxidatieve stress in menselijke huidfibroblasten. Bovendien nemen de activiteiten van Cu,Zn-SOD, katalase en glutathionperoxidase af met de leeftijd, terwijl de Mn-SOD activiteit toeneemt met de leeftijd tot 65 jaar en daarna licht afneemt in huidfibroblasten. Een dergelijk gebrek aan evenwicht in de functie van antioxidant-enzymen kan leiden tot een overmatige productie van schadelijke ROS in de cel. Deze opvatting wordt ondersteund door de waarneming dat intracellulaire niveaus van H2O2 en oxidatieve schade aan DNA en lipiden significant toenemen met de leeftijd van de fibroblastdonor. Bovendien daalt de mitochondriale pool van gereduceerd glutathion en wordt DNA-schade versterkt in verouderende weefsels. Alles bij elkaar suggereren deze observaties en onze eerdere bevindingen dat mtDNA-mutaties en oxidatieve schade toenemen in ouder wordende menselijke weefsels, dat de mitochondriale theorie van veroudering volwassen is.