Abstract
De ziekte van Hirayama is een zeldzame neurologische entiteit die wordt gekenmerkt door aanvankelijke progressieve spieratrofie en zwakte van de distale bovenste ledematen bij jonge mannen, gevolgd door een spontane stilstand binnen enkele jaren. Aangenomen wordt dat de ziekte het gevolg is van voorwaartse verplaatsing van de cervicale durale zak en het ruggenmerg, veroorzaakt door flexie van de nek. De ziekte komt vaak voor in Azië en zelden in de landen van het Midden-Oosten. Wij melden een zeldzaam geval van een 20-jarige Koeweitse patiënt die zich 10 maanden lang presenteerde met geleidelijke zwakte en verslapping van de linker bovenste ledematen. Wij beschrijven zijn elektrofysiologische en radiologische bevindingen die de diagnose bevestigden, en voerden een literatuurstudie uit. De ziekte van Hirayama komt zelden voor in de kliniek en moet worden vermoed bij mannelijke patiënten die zich presenteren met unilaterale of asymmetrische bilaterale onderste motorische zwakte van handen en onderarmen. Het is een goedaardige entiteit, en cervicale kraag is meestal de enige behandeling die nodig is in de meeste gevallen.
© 2020 De auteur(s). Gepubliceerd door S. Karger AG, Basel
Inleiding
De ziekte van Hirayama, is een zeldzame entiteit die wordt gekenmerkt door unilaterale of asymmetrische bilaterale focale zwakte en verspilling van spieren die worden geïnnerveerd door C7, C8, en T1. De ziekte begint geleidelijk, heeft een goedaardig verloop en treft meestal jonge mannen (man:vrouw verhouding 20:1) tussen de leeftijd van 15 en 25 jaar. De ziekte werd voor het eerst beschreven door Hirayama et al. in 1959 als “juveniele musculaire atrofie van de eenzijdige bovenste extremiteit” en in 1984, Gourie-Devi et al. bedachten de term “monomelische amyotrofie”.
De incidentie van de ziekte van Hirayama is laag, en het wordt zelden aangetroffen in de klinische omgeving. De meeste case reports in de literatuur komen uit Aziatische landen en het komt zelden voor in het Midden-Oosten of Arabische landen. Wij rapporteren de “ziekte van Hirayama” bij een 20-jarige man die zich presenteerde met geleidelijke zwakte en verslapping van de linker bovenste ledematen, met “schuine atrofie” en “omgekeerd gespleten hand syndroom,” dat werd bevestigd door elektrofysiologische en radiologische studies.
Presentatie
Een 20-jarige man zonder relevante medische voorgeschiedenis presenteerde zich met 10 maanden van zwakte en verslapping van de hand en onderarm aan de linkerkant. De zwakte en atrofie begonnen aanvankelijk in de kleine spieren van de linkerhand en breidden zich geleidelijk uit naar de spieren van de linker onderarm. Er waren geen andere spieren aangetast in zowel de bovenste als onderste ledematen, en hij had geen pijn, verlies van gevoel, ptosis, diplopie, dysfagie, krampen, of fasciculaties. Hij had geen voorgeschiedenis van trauma, koorts, blootstelling aan toxines of zware metalen, voorgeschiedenis van poliovirusinfectie, en zijn familiegeschiedenis was negatief voor soortgelijke aandoeningen.
Neurologisch onderzoek toonde een alerte, bewuste, en georiënteerde man met normale spraak en hogere mentale functies. Zijn craniale zenuwen waren normaal. Motorisch onderzoek toonde atrofie en zwakte (G4/5) van de thenar-, hypothenar-, interosseus-, en onderarmspieren met sparing van de brachioradialis-spier aan de linkerzijde (Fig. 1). De diepe peesreflexen waren overal 2+ (normaal). Oppervlakkig en diep sensorisch onderzoek was normaal. Coördinatie en looppatroon waren normaal. Hij had geen fasciculaties, tremoren, onwillekeurige bewegingen of abnormaal zweten.
Fig. 1.
Een 20-jarige man met de ziekte van Hirayama met atrofie van de kleine spieren van de hand en onderarm aan de linkerzijde. a In pronatie met sparing van de musculus brachioradialis (schuine atrofie-arrow). b In supinatie.
Routine laboratoriumonderzoeken (volledig bloedbeeld, nierfunctietests, leverfunctietests, serumelektrolyten, schildklierfunctietests, erytrocytenbezinkingssnelheid, en creatinefosfokinase) waren binnen de normale grenzen. Vasculitisch onderzoek (ANA, anti-dsDNA, RF, ENA, en CRP) was negatief. Cervicale röntgenfoto’s toonden alleen verlies van cervicale lordose.
Zenuwgeleidingsonderzoek toonde een lage samengestelde spieractiepotentiaal (CMAP) amplitude in de abductor digiti minimi, terwijl deze behouden bleef in de abductor pollicis brevis tijdens proximale en distale stimulatie van respectievelijk de Ulnar- en de Medianuszenuw. Elektromyogram (EMG) toonde bewijs van denervatie in C7, C8 distributie met sparing van de brachioradialis spier, en chronische neurogene veranderingen in thoracale paraspinalen aan de linkerzijde. Er was geen aantasting van de spieren van de onderste ledematen.
Magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de cervicale wervelkolom werd uitgevoerd met behulp van een 3T magneet in neutrale positie en toonde strekking van de nek met atrofie van het koord tegenover C5-6. Bij flexie van de nek was er anterieure verplaatsing van de dura posterior en vergroting van de epidurale ruimte posterior met toename van de laminodurale afstand (van 1,4 tot 6,1 mm) (Fig. 2, 3).
Fig. 2.
MRI cervicale wervelkolom met sagittale T2-gewogen spin-echo-beelden. a In neutrale positie, waarbij rechtstand van de cervicale streng en verdunning van de streng tegenover het C5-6 niveau te zien zijn, wat op atrofie van de streng kan wijzen. b In flexie, met anterior verplaatsing van de dura posterior, vergroting van de epidurale ruimte posterior met vergroting van de “laminodural afstand” van 1,4 tot 6.1 mm (sterretjes) evenals toename in lengte (pijlen).
Fig. 3.
MRI cervicale wervelkolom met axiale T2-gewogen gradiënt echo beelden in (a) neutrale positie en (b) in flexie. Het bevestigt de anterieure verplaatsing van de posterieure dura tijdens flexie, resulterend in een toename van de corresponderende laminodurale afstand.
De patiënt kreeg de diagnose “ziekte van Hirayama” op basis van zijn klinische, elektrofysiologische en radiologische kenmerken. Hij werd behandeld met een halskraag om flexie van de nek te voorkomen, in aanvulling op fysiotherapie. Hij had een stabiel beloop zonder progressie gedurende een follow-up periode van 12 maanden.
Discussie
De ziekte van Hirayama is een goedaardige vorm van focale amyotrofie die C7, C8 en T1 segmentale myotomen aantast met sparing van de brachioradialis, wat het karakteristieke uiterlijk van “schuine amyotrofie” geeft, en met sparing van de proximale spieren van het bovenste lidmaat die worden geïnnerveerd door C5-6 myotomen. Het manifesteert zich met geleidelijke unilaterale of asymmetrische bilaterale spierzwakte en atrofie bij jonge mannen en is meestal zelfbegrenzend. Het kan gepaard gaan met autonome disfunctie in de distale bovenste ledematen in de vorm van overdreven zwakte bij blootstelling aan koude (koude parese), koude huid, overmatig zweten, en haarverlies op het dorsum van de handen, en bilaterale minipolymyoclonus. Bij ongeveer 70% van de patiënten treedt binnen 3 jaar ziekteprogressie op, en ongeveer 95% stabiliseert zich 5 jaar na het begin van de ziekte.
De ziekte verschilt van klassieke vormen van motorische neuronziekten door het zelfbegrensde karakter en de pathologische bevindingen van chronische microcirculatoire veranderingen in de voorste hoorns van het onderste halskwab. De pathogenese van de ziekte van Hirayama is nog steeds onduidelijk. De eerste pathologische studie werd gepubliceerd door Hirayama et al. in 1987 bij een patiënt na 23 jaar na het begin van de ziekte en toonde necrose en degeneratie van verschillende gradaties van grote en kleine zenuwcellen met milde gliosis alleen in de voorste hoornen van het ruggenmerg bij C5 tot T1, bijzonder uitgesproken bij C7 en C8. Zij suggereerden insufficiëntie van de bloedsomloop in het lagere cervicale cord als de voornaamste oorzaak. De huidige neuroradiologische technieken zijn echter in staat om voorwaartse verplaatsing van de achterwand van het onderste cervicale durale kanaal te tonen wanneer de nek wordt gebogen, wat een duidelijke en vaak asymmetrische afplatting van het onderste cervicale snoer veroorzaakt, waarvan wordt verondersteld dat het het primaire pathogenetische mechanisme van de ziekte van Hirayama is.
Bij patiënten met de ziekte van Hirayama is er een onevenwicht in de groei van de wervels en de dura mater, wat leidt tot een “strak durale kanaal” en een “overbelast snoer”, dat de toegenomen lengte van de achterwand tijdens flexie niet kan compenseren. Dit veroorzaakt een voorwaartse verschuiving van de achterste durale wand, met als gevolg compressie van het snoer. Deze compressie door herhaalde of aanhoudende flexie van de nek kan chronische microcirculatiestoornissen in het voorste gedeelte van het ruggenmerg veroorzaken, die necrose van de voorste hoornen kunnen veroorzaken, die het meest kwetsbaar zijn voor ischemie .
Rond 1.500 patiënten werden gemeld in de literatuur, en deze gevallen kwamen vaak voor in Aziatische landen met de grootste studies uit Japan (333 gevallen) , India (279 gevallen) , en China (179 gevallen) .
De bijdrage van familiegeschiedenis werd zelden waargenomen; echter, sommige vatbaarheid genen zoals KIAA1377 en C5ORF42 werden voorgesteld . Er wordt aangenomen dat bepaalde omgevingsfactoren, etnische achtergrond, of culturele en gedragsgewoonten betrokken zouden kunnen zijn bij de vatbaarheid voor de ziekte.
De klinische diagnose wordt bevestigd door elektrofysiologisch en radiologisch onderzoek. EMG bevindingen zijn indicatief voor chronische denervatie waargenomen in de C7, C8, en T1 geïnnerveerde spieren, met of zonder acute denervatie potentialen (fasciculaties, positieve scherpe golven en fibrillatie potentialen). “Omgekeerd gespleten handsyndroom”, dat wordt gekenmerkt door verminderde/afwezige CMAP-amplitude in de abductor digiti minimi terwijl deze in de abductor pollicis brevis behouden blijft, wordt gewoonlijk gezien bij zenuwgeleidingsonderzoek. Dit onderscheidt de ziekte van Hirayama van ALS, dat het klassieke “Split hand syndrome” vertoont.
In ongeveer 25-50% van de gevallen kunnen niet-atrofische asymptomatische spieren (d.w.z. triceps brachii, brachioradialis, biceps brachii, en deltoideus spieren) aan de aangedane zijde soms denervatie vertonen. Bovendien is de gemiddelde ulnaire/mediane CMAP amplitude ratio significant lager bij de “ziekte van Hirayama” en abnormaal hoger bij ALS in vergelijking met normale personen. Tijdens de progressieve fase van de ziekte kan flexie van de nek leiden tot een afname van de persistentie van de F-golf; en bij patiënten met ernstige uitputting kan de F-golf afwezig worden.
Routinematige MRI in neutrale positie wordt vaak als normaal gerapporteerd, maar het kan ook atrofie van de onderste halscervicale kromming of abnormale cervicale kromming (recht of kyphotisch) aantonen. De klassieke MRI-bevindingen van de halswervelkolom in nekflexie zijn echter: voorwaartse verplaatsing van de achterwand, verlies van de aanhechting van de achterste durale zak met de aangrenzende lamina, en een goed opgehoogde halvemaanvormige massa in de achterste epidurale ruimte van het onderste halskanaal. Dit wordt verondersteld congestie van de posterieure interne vertebrale veneuze plexus te vertegenwoordigen aangezien deze verdwijnt bij neutrale nekpositie. De vergroting van de laminodurale ruimte en de aanwezigheid van afplatting van de halswervel tijdens flexie zijn essentieel voor de diagnose zoals beschreven door Boruah et al. bij 45 patiënten met klinisch definitieve “ziekte van Hirayama”. Hij vond dat de laminodurale ruimte bij maximale voorwaartse verschuiving van de posterieure durale zak varieerde van 3 tot 9,8 mm, met een gemiddelde afstand van 5,99 mm.
Vitale et al. stelden een MRI-protocol voor met: sagittale T1-gewogen en T2-gewogen sequenties en axiale T2 of T2*-gewogen sequenties in neutrale positie; sagittale T2-gewogen sequenties en axiale T2 of T2*-gewogen sequenties in een nek-flexie van 25-35 graden, naast sagittale T1-gewogen sequenties in nek-flexie voor en na intraveneuze toediening van gadolinium. Slangenogen, een radiologische bevinding die wordt beschreven als een symmetrische bilaterale kleine laesie met hoge signaalintensiteit op axiale T2-gewogen MRI, verschijnt in het late stadium van de “ziekte van Hirayama” en wordt voorgesteld als een indicator van onomkeerbare schade en slechte prognose.
Volgens een landelijke studie in Japan door Tashiro e.a. zijn de volgende criteria belangrijk voor de diagnose: (1) distale predominante spierzwakte en atrofie in de onderarm en hand; (2) betrokkenheid van de unilaterale bovenste extremiteit in de meeste gevallen; (3) begin tussen de leeftijd van 10 tot begin 20 jaar; (4) sluipend begin met geleidelijke progressie gedurende de eerste jaren, gevolgd door stabilisatie; (5) geen betrokkenheid van de onderste extremiteit; (6) geen sensorische stoornissen of peesreflexafwijkingen; en (7) uitsluiting van andere ziekten. Aan al deze criteria werd voldaan bij onze patiënt.
Verschillende aandoeningen kunnen worden overwogen in de differentiële diagnose van de ziekte van Hirayama, waaronder: amyotrofische laterale sclerose, spinale spieratrofie, C8-T1 radiculopathie, compressieve myelopathie, cervicale spondylotische myelopathie, syringomyelia, post-polio-syndroom, multifocale motorische neuropathie, en toxische neuropathie .
Aangezien de “ziekte van Hirayama” wordt beschouwd als een zelf-beperkte ziekte en vaak stopt met progressie na 1-5 jaar na het begin, bestaat de belangrijkste pijler van de behandeling uit het voorkomen van nekflexie met behulp van een halskraag om verdere progressie te stoppen. De toepassing ervan in een vroeg stadium van de ziekte gedurende 3-4 jaar is bepleit met goede respons. EMG kan worden gebruikt als indicator voor het starten en stoppen van cervicale kraagtherapie, afhankelijk van veranderingen in latentie en amplitude van motor evoked potentials en persistentie van de F-golf bij flexie van de nek. Een goede prognose wordt gezien bij patiënten met een kortere ziekteduur en geen of een milde atrofie van het ruggenmerg in neutrale nekpositie. Chirurgische interventie is door sommige auteurs voorgesteld; patiënten met de ziekte van Hirayama stabiliseren zich echter meestal met conservatieve behandeling, en chirurgie moet worden beperkt tot ernstige gevallen die snel zijn gevorderd. Decompressie van de halswervelkolom met fusie en duraplastie heeft goede resultaten opgeleverd bij geselecteerde patiënten omdat het een permanente stabiele fixatie geeft met een kortere periode van immobilisatie. Gecontroleerde klinische studies zijn nodig om duidelijke richtlijnen voor deze therapeutische opties vast te stellen.
Concluderend hebben we een zeldzaam geval van de “ziekte van Hirayama” gepresenteerd, die zelden in de klinische praktijk in Arabische landen wordt aangetroffen. Het moet worden verdacht bij mannelijke patiënten die zich presenteren met unilaterale of asymmetrische bilaterale onderste motorische zwakte van handen en onderarmen. Het is een goedaardig verschijnsel en in de meeste gevallen is geen andere behandeling nodig dan een cervicale kraag. EMG kan gebruikt worden als indicator om cervicale kraag therapie te starten en te stoppen.
Acknowledgement
Wij zouden Dr. Adnan J. Khuraibet willen bedanken voor zijn uitgebreide elektrofysiologische studie. We willen ook de patiënt bedanken voor zijn medewerking.
Statement of Ethics
De auteurs hebben geen ethische conflicten bekend te maken. De auteurs bevestigen het verkrijgen van schriftelijke toestemming van de patiënt voor publicatie van het manuscript (inclusief beelden, case history, en data).
Conflict of Interest Statement
De auteurs hebben geen belangenconflicten aan te geven.
Funding Sources
De auteurs hebben geen financiële steun ontvangen.
Author Contributions
J.Y.A.-H. heeft bijgedragen aan het opstellen van het manuscript en het patiëntenmanagement. E.A.A. heeft bijgedragen aan de radiologische beeldvorming en rapportage. I.I.I. stelde het manuscript op, hielp bij de behandeling van de patiënt en voerde het literatuuronderzoek uit. Alle auteurs keurden de definitieve versie van het manuscript goed.
- Huang YC, Ro LS, Chang HS, Chen CM, Wu YR, Lee JD, et al. Een klinische studie van de ziekte van Hirayama in Taiwan. Muscle Nerve. 2008 May;37(5):576-82.
Externe bronnen
- Crossref (DOI)
- Pubmed/Medline (NLM)
- Hirayama K, Toyokura Y, Tsubaki T. Juveniele musculaire atrofie van unilaterale bovenste extremiteit: een nieuwe klinische entiteit . Psychiatr Neurol Jpn. 1959;61:2190-8.
- Gourie-Devi M, Suresh TG, Shankar SK. Monomelic amyotrophy. Arch Neurol. 1984 Apr;41(4):388-94.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Tashiro K, Kikuchi S, Itoyama Y, Tokumaru Y, Sobue G, Mukai E, et al. Nationwide survey of juvenile muscular atrophy of distal upper extremity (Hirayama disease) in Japan. Amyotroph Lateral Scler. 2006 Mar;7(1):38-45.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Hirayama K, Tomonaga M, Kitano K, Yamada T, Kojima S, Arai K. Focal cervical poliopathy causing juvenile muscular atrophy of distal upper extremity: a pathological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1987 Mar;50(3):285-90.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Kikuchi S, Tashiro K, Kitagawa M, Iwasaki Y, Abe H. . Rinsho Shinkeigaku. 1987 Apr;27(4):412-9.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Raval M, Kumari R, Dung AA, Guglani B, Gupta N, Gupta R. MRI-bevindingen bij de ziekte van Hirayama. Indian J Radiol Imaging. 2010 Nov;20(4):245-9.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Narayana Gowda BS, Mohan Kumar J, Basim PK. Hirayama’s Disease – A Rare Case Report with Review of Literature. J Orthop Case Rep. 2013 Jul-Sep;3(3):11-4.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Hirayama K. . Brain Nerve. 2008 Jan;60(1):17-29.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Zhou B, Chen L, Fan D, Zhou D. Klinische kenmerken van de ziekte van Hirayama op het vasteland van China. Amyotroph Lateral Scler. 2010;11(1-2):133-9.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Lim YM, Koh I, Park YM, Kim JJ, Kim DS, Kim HJ, et al. Exome sequencing identifies KIAA1377 and C5orf42 as susceptibility genes for monomelic amyotrophy. Neuromuscul Disord. 2012 May;22(5):394-400.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Guo XM, Qin XY, Huang C. Neuroelectrophysiological characteristics of Hirayama disease: report of 14 cases. Chin Med J (Engl). 2012 Jul;125(14):2440-3.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Singh RJ, Preethish-Kumar V, Polavarapu K, Vengalil S, Prasad C, Nalini A. Omgekeerd gespleten handsyndroom: gedissocieerd intrinsiek handspieratrofie-patroon bij de ziekte van Hirayama/brachiale monomelische amyotrofie. Amyotrofe Laterale Scler Frontotemporale Degener. 2016;30:1-7.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Hassan KM, Sahni H. Nosologie van juveniele musculaire atrofie van distale bovenste extremiteit: van monomelische amyotrofie tot de ziekte van Hirayama-Indiaas perspectief. BioMed Res Int. 2013;2013:478516.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Jin X, Jiang JY, Lu FZ, Xia XL, Wang LX, Zheng CJ. Elektrofysiologische verschillen tussen de ziekte van Hirayama, amyotrofische laterale sclerose en cervicale spondylotische amyotrofie. BMC Musculoskelet Disord. 2014 Oct;15(1):349.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Boruah DK, Prakash A, Gogoi BB, Yadav RR, Dhingani DD, Sarma B. The Importance of Flexion MRI in Hirayama Disease with Special Reference to Laminodural Space Measurements. AJNR Am J Neuroradiol. 2018 May;39(5):974-80.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Vitale V, Caranci F, Pisciotta C, Manganelli F, Briganti F, Santoro L, et al. Hirayama’s disease: an Italian single center experience and review of the literature. Quant Imaging Med Surg. 2016 Aug;6(4):364-73.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Xu H, Shao M, Zhang F, Nie C, Wang H, Zhu W, et al. Snake-eyes appearance on MRI occurs during the late stage of Hirayama disease and indicates poor prognosis. BioMed Res Int. 2019 Jan;2019:9830243.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Huh JP, Sung DH, Jo JM, Yoo JS, Kim BJ. Klinische kenmerken, elektrodiagnostische, en beeldvormende bevindingen van atypische vormen van motor neuron ziekte. J Korean Acad Rehabil Med. 2010;34:701-9.
- Tokumaru Y, Hirayama K. . Rinsho Shinkeigaku. 1992 Oct;32(10):1102-6.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Chiba S, Yonekura K, Nonaka M, Imai T, Matumoto H, Wada T. Gevorderde Hirayama-ziekte met succesvolle verbetering van activiteiten van het dagelijks leven door operatieve reconstructie. Intern Med. 2004 Jan;43(1):79-81.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Agundez M, Rouco I, Barcena J, Mateos B, Barredo J, Zarranz JJ. De ziekte van Hirayama: is chirurgie een optie? Neurologia. 2015 Oct;30(8):502-9.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Imamura H, Matsumoto S, Hayase M, Oda Y, Kikuchi H, Takano M. . No To Shinkei. 2001 Nov;53(11):1033-8.
Externe bronnen- Pubmed/Medline (NLM)
Author Contacts
Ismail Ibrahim Ismail
Ibn Sina Hospital, Gamal Abdel Nasser Street
Sabah Medical Area, BOX 25427
Safat 13115 (Koeweit)
Artikel / Publicatie Details
Ontvangen: May 06, 2020
Accepted: May 27, 2020
Published online: 17 september 2020
Uitgiftedatum: september – decemberAantal gedrukte pagina’s: 8
Aantal figuren: 3
Aantal tabellen: 0eISSN: 1662-680X (Online)
Voor aanvullende informatie: https://www.karger.com/CRN
Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer
Dit artikel is gelicenseerd onder de Creative Commons Naamsvermelding-NietCommercieel 4.0 Internationale Licentie (CC BY-NC). Voor gebruik en distributie voor commerciële doeleinden is schriftelijke toestemming vereist. Dosering van het geneesmiddel: De auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de keuze van geneesmiddelen en de dosering die in deze tekst worden uiteengezet, in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie. Echter, met het oog op voortdurend onderzoek, veranderingen in overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot geneesmiddelentherapie en -reacties, wordt de lezer dringend verzocht de bijsluiter van elk geneesmiddel te raadplegen voor eventuele wijzigingen in indicaties en dosering en voor toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral belangrijk wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of weinig gebruikt geneesmiddel is. Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en medewerkers en niet die van de uitgevers en de redacteur(en). Het verschijnen van advertenties en/of productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of bekrachtiging van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen elke verantwoordelijkheid af voor enig letsel aan personen of eigendom als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.