Patiënten
Er werden in totaal 110 patiënten met geïsoleerde del(7q) in het beenmerg geïdentificeerd tijdens het studie-interval; Daarvan waren 43 patiënten eerder behandeld met cytotoxische therapieën voor eerdere maligniteiten. Vier patiënten werden verder uitgesloten als gevolg van een onduidelijke diagnose en een korte follow-up periode. De studie omvatte 39 patiënten, 20 mannen en 19 vrouwen, met een mediane leeftijd van 62 jaar (range: 35-81 jaar). Primaire maligniteiten waarvoor de patiënten waren behandeld omvatten solide tumoren (n=9), lymfoïde neoplasmen (n=29), acute myeloïde leukemie (in remissie, n=3), en drie patiënten (casus 2, 9 en 12) hadden twee maligniteiten (tabel 1). Voorafgaande therapieën omvatten chemotherapie alleen (n=25), radiotherapie alleen (n=1) en chemotherapie plus radiotherapie (n=13). Tien patiënten kregen ook stamceltransplantatie na cytotoxische therapieën (tabel 1) (de gedetailleerde therapeutische informatie is opgenomen in het aanvullend materiaal).
Botmerg en perifere bloedbevindingen
Op het moment van detectie van del(7q) bleek het beenmerg bij zes patiënten betrokken te zijn bij de primaire maligniteit; drie patiënten (gevallen 12, 20 en 39) hadden substantiële (40-90%) beenmergbetrokkenheid door respectievelijk chronische lymfocytaire leukemie, plasmacelmyeloom of T-cel prolymfocytaire leukemie, en de andere drie patiënten (gevallen 2, 7 en 10) hadden minimale (5-10%) beenmergbetrokkenheid door respectievelijk laaggradig B-cel lymfoom, schildklierkanker of folliculair lymfoom (tabel 1).
Morfologische beoordeling werd uitgevoerd zonder kennis van cytogenetische bevindingen. Twaalf patiënten (gevallen #1-12 in Tabel 1) vertoonden verhoogde beenmergblasten en/of duidelijke dyspoiese, die voldeden aan de WHO-criteria voor therapie-gerelateerde myeloïde neoplasmen, inclusief therapie-gerelateerde myelodysplastische syndromen (n=10, 4 met blasten 7-12%), therapie-gerelateerde acute myeloïde leukemie (n=1, geval #9 blasten 30%) en therapie-gerelateerde chronische myelomonocytische leukemie (n=1, geval #5, blasten 10%). Van de overige 27 patiënten waren de blasten niet verhoogd en werd niet voldaan aan de criteria voor therapie-gerelateerde myeloïde neoplasmen in het diagnostische beenmergmonster op het moment van del(7q) identificatie. Deze groep omvatte 10 patiënten (gevallen 13-15, 19-25) met milde dysplasie, 16 patiënten (gevallen 16-18, 26-38) die geen dysplasie hadden en 1 patiënt bij wie morfologische beoordeling moeilijk was vanwege significante betrokkenheid door lymfoom (geval 39) (figuur 1).
Klinische en pathologische kenmerken (cytopenie en dysplasie) en uitkomsten van 39 patiënten met del(7q). CBC, volledig aantal bloedcellen; Dx, diagnose; t-MN, therapiegerelateerde myeloïde neoplasmen.
Op het moment dat del(7q) werd ontdekt, vertoonden alle 12 patiënten met door de WHO gedefinieerde therapiegerelateerde myeloïde neoplasmen abnormale aantallen volledige bloedcellen die overeenkwamen met de diagnose t-MN. Van de 10 patiënten met milde dyspoiese, vertoonden 7 (patiënten 15, 19-24) een variabele graad van cytopenie en 3 (patiënten 13, 14, 25) hadden normale complete bloedceltellingen. Van de 16 patiënten die geen bewijs van dysplasie vertoonden, vertoonden 6 (gevallen 16-18, 26-28) milde cytopenie en de andere 10 patiënten (gevallen 29-38) hadden normale volledige bloedceltellingen (figuur 1). Patiënt 39 vertoonde duidelijke leukocytose in de setting van actieve T-PLL.
Conventionele cytogenetische en FISH-analyse
Baseline cytogenetische informatie vóór de start van cytotoxische therapie was beschikbaar bij 19 patiënten, 9 hadden een normaal diploïd karyotype en 10 hadden verschillende chromosomale afwijkingen geassocieerd met hun respectieve primaire ziekte, waaronder inv(16)(p13.1;q22) (casus 23 en 28), t(9;22)(q34;q11.2) (casus 34), t(1;19)(q23;p13.3) (casus 31), t(11;14)(q13;q32) (casus 11 en 24), +12 (casus 17), t(14;18)(q32;q21.3) (casus 22) en een complex karyotype in casus 18 en 32. Geen van de patiënten vertoonde del(7q) vóór de aanvang van de cytotoxische therapieën. Het mediane interval tussen het begin van de cytotoxische therapie en de detectie van del(7q) was 48 maanden (range, 4-190 maanden) (Tabel 1).
Het mediane percentage van metafasen met del(7q) was 20% (range, 10-100%). Del(7q) presenteerde zich als een grote kloon (≥40% metafasen) bij 15 patiënten en als een kleine kloon (<40% metafasen) bij 24 patiënten. Alle 15 patiënten (gevallen 1-14, 16) met een grote kloon werden gediagnosticeerd met therapie-gerelateerde myeloïde neoplasmen, hetzij op het moment van del(7q) detectie (n=12) of bij vervolg beenmergonderzoek (n=3). Van de 24 patiënten met een kleine del(7q) kloon geïdentificeerd, werden slechts 3 patiënten (gevallen 15, 17, 18) uiteindelijk gediagnosticeerd met therapie-gerelateerde myeloïde neoplasma’s tijdens de follow-up periode.
Deleties in 7q omvatten terminale (n=11) en interstitiële deleties (n=28). De breekpunten bij patiënten met terminale deleties lagen op 7q22 (n=9), 7q11.2 (n=1) en 7q32 (n=1). Voor interstitiële deleties waren de meest voorkomende breekpunten op 7q22 op de centromerische plaats of 7q32, 7q34 en 7q36 op de telomerische plaats. Van de drie gemeenschappelijke verwijderde regio’s op 7q, gemeenschappelijke verwijderde regio 1 (7q22), gemeenschappelijke verwijderde regio 2 (7q34) en gemeenschappelijke verwijderde regio 3 (7q35-36), waren bij 18 patiënten alle drie de gemeenschappelijke verwijderde regio’s verwijderd, bij 15 patiënten betrof het niet de gemeenschappelijke verwijderde regio 3, bij 5 patiënten (gevallen 13-15, 23, 27) betrof het niet de gemeenschappelijke verwijderde regio’s 2 en 3; en bij 1 patiënt (geval 39) betrof het niet de gemeenschappelijke verwijderde regio 1 (tabel 1).
FISH-analyse met behulp van D7S522/CEP7-sondes werd bij 21 patiënten uitgevoerd. Eén patiënt (casus 15) toonde een negatief resultaat (omdat de deletie niet de D7S522 locus betrof) en 20 patiënten toonden een D7S522 (7q31) deletie waarbij 5-97% van de interfasen betrokken waren (Tabel 1). Over het geheel genomen was het percentage interfasen met een D7S522 (7q31) deletie door interfase FISH iets lager, maar proportioneel gecorreleerd met het percentage metafasen met del(7q) gedetecteerd door conventionele karyotypering (r=0,946).
Gecombineerde morfologische-FISH analyse werd uitgevoerd in twee gevallen. Zaak 9 (primaire CLL/SLL en MCL, gevolgd door therapie-gerelateerde acute myeloïde leukemie) toonde del(7q) in myeloblasten, erytroblasten en rijpende granulocyten, maar niet in lymfocyten (Figuren 2a en b). Geval 29 (negatief beenmerg) toonde del(7q) in 26% van de hematopoietische cellen (erytroblasten en rijpende myeloïde cellen), maar niet in lymfocyten (figuren 2c en d).
Gecombineerde morfologische-FISH-analyse. (a, c) Wright-Giemsa-kleuring op beenmergaspiratie-uitstrijkje; (b, d) FISH-analyse met tweekleurige D7S522 (rood)/CEP7 (groen) probes. (a, b) Geval 9 met therapie-gerelateerde acute myeloïde leukemie. Del(7q) was aanwezig in blasten, erytrocyten en rijpende granulocyten, niet in lymfocyten (aangegeven met pijl). (c, d) Geval 29 met negatief beenmerg. Del(7q) werd gepresenteerd in één granulocyt en één erytrocyt (gemarkeerd met pijlpunt), niet in lymfocyt (gemarkeerd met pijl).
Follow-up en uitkomsten
De mediane follow-up na detectie van del(7q) was 21 maanden (range, 1-135 maanden). Zevenentwintig patiënten hadden ten minste één follow-up karyotype (mediaan 2, range 1-10) na de initiële del(7q) identificatie. Del(7q) werd persistent gedetecteerd bij 15 patiënten (waaronder 13 patiënten die uiteindelijk werden gediagnosticeerd met therapie-gerelateerde myeloïde neoplasmen), en werd ondetecteerbaar bij 12 patiënten (11 die niet werden gediagnosticeerd met therapie-gerelateerde myeloïde neoplasmen). Twee patiënten (casus 15 en 17) vertoonden klonale evolutie met additionele chromosomale afwijkingen na respectievelijk 8 en 22 maanden, en 2 patiënten (casus 18 en 36) hadden nieuwe onverwante klonen die ontstonden nadat del(7q) was verdwenen, met name casus 18 vertoonde 45,XY,der(6;7)(p10;q10)/46,XY,add(11)(p15)/46,XY, en casus 36 vertoonde 46,XY,del(11)(q22q23)/46,XY.
Patiënt 19 ervoer persisterende anemie en verergerende trombocytopenie tijdens follow-up, een diagnose van myelodysplastisch syndroom was zeer verdacht hoewel er geen follow-up beenmergbiopsie werd uitgevoerd, en hij overleed 4 maanden na de oorspronkelijke detectie van del(7q). Twee patiënten (gevallen 20, 21) hadden persisterende cytopenieën en milde dysplasie; een laaggradig myelodysplastisch syndroom kon niet worden uitgesloten, hoewel del(7q) verdween bij respectievelijk 10-maand en 4-maand follow-up cytogenetische analyses. Twee patiënten (gevallen #22 en 23) kregen een allogene stamceltransplantatie (voor de primaire maligniteit) op respectievelijk 1 en 4 maanden na de detectie van del(7q), en er werd geen definitieve diagnose gesteld. Zestien patiënten (gevallen 24-39), allen met een kleine del(7q kloon), vertoonden geen aanwijzingen van therapie-gerelateerde myeloïde neoplasmen (geen cytopenie, dysplasie of verhoogde blasten) tegen het einde van de follow-up periode (figuur 1). De mediane follow-up was 38 maanden (tussen 1-117 maanden) voor de patiënten zonder een diagnose van therapiegerelateerde myeloïde neoplasmen.
Naast de 12 patiënten die werden gediagnosticeerd met therapie-gerelateerde myeloïde neoplasmen op hetzelfde moment als del(7q) detectie, werden 6 extra patiënten later gediagnosticeerd met therapie-gerelateerde myeloïde neoplasmen (vijf therapie-gerelateerde myelodysplastische syndromen, gevallen #13-17; één therapie-gerelateerde chronische myelomonocytische leukemie, geval #18) in follow-up beenmerganalyses met een mediane interval van 7 maanden (bereik: 3-48 maanden). Morfologisch, toen del(7q) voor het eerst werd gedetecteerd, vertoonden drie van deze patiënten (gevallen 13-15) milde dysplastische kenmerken en drie vertoonden geen dyspoiese (gevallen 16-18) in hun beenmerg. Toen de patiënten openlijke dysplasie ontwikkelden en de cytopenie verergerde, wat leidde tot de diagnose van therapie-gerelateerde myeloïde neoplasmen, vertoonden drie patiënten (gevallen 13, 14 en 16) persisterende geïsoleerde del(7q), twee patiënten (gevallen 15 en 17) vertoonden klonale evolutie, en één patiënt (geval 18) vertoonde nieuwe niet-gerelateerde abnormale klonen (hierboven vermeld).
Van de 18 patiënten met een uiteindelijke diagnose van therapie-gerelateerde myeloïde neoplasmen, ontwikkelden 7 patiënten met therapie-gerelateerd myelodysplastisch syndroom (gevallen 1-3, 6, 11, 14 en 16) zich tot acute myeloïde leukemie na een mediaan van 10 maanden (range, 5-16 maanden). Negen patiënten (patiënten 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 16 en 18) werden behandeld met hypomethylerende middelen; vijf patiënten werden behandeld met chemotherapie voor acute myeloïde leukemie (patiënten 1, 2, 3, 14 en 16); en zes patiënten (patiënten 1, 3, 9, 11, 14 en 18) ondergingen ook een allogene stamceltransplantatie. Zeven patiënten (gevallen 6, 7, 10, 12, 13, 15 en 17) kregen alleen ondersteunende therapie (zie aanvullend materiaal). Op het moment van de laatste follow-up waren 17/18 patiënten met therapie-gerelateerde myeloïde neoplasmen overleden met een mediane overleving van 12 maanden nadat de therapie-gerelateerde myeloïde neoplasmen waren gediagnosticeerd, en slechts één patiënt (casus 18) die hypomethylerende agentherapie gevolgd door stamceltransplantatie kreeg was in leven in complete remissie.
Voor de 21 patiënten bij wie geen therapie-gerelateerde myeloïde neoplasmen werden gediagnosticeerd, kregen 4 patiënten (casus 22, 23, 37 en 38) een allogene stamceltransplantatie voor de primaire kanker en de andere 17 patiënten kregen geen aanvullende behandeling, ongeacht de detectie van del(7q). Zeven patiënten (gevallen 25, 26, 29, 30, 32-34) hadden geen indicatie voor myeloïde neoplasma’s en er werd geen follow-up beenmergonderzoek gedaan; acht patiënten (gevallen 20, 21, 24, 27, 28, 31, 35, 36) hadden niet-detecteerbare del(7q) in het follow-up beenmerg en geen indicatie voor een secundair myeloïde neoplasma; patiënt 19 werd verdacht van een therapie-gerelateerd myelodysplastisch syndroom en overleed 4 maanden later, maar er werd geen follow-up beenmerg verricht; bij patiënt 39 werd del(7q) intermitterend gedetecteerd in 5-10% metafasen, en er was geen indicatie voor een myeloïd neoplasma. Aan het einde van de follow-up stierven 6 patiënten aan hun primaire kanker of complicaties, 13 waren in leven zonder aanwijzingen voor primaire kanker of therapie-gerelateerde myeloïde neoplasma’s, 1 was in leven met primaire kanker en 1 was verloren voor follow-up (tabel 1).