Abirateronacetaat
Werkingsmechanisme
Abirateronacetaat is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met prednison voor de behandeling van patiënten met metastatische CRPC die voorafgaand docetaxel-bevattende chemotherapie hebben gekregen. Abiraterone is een structuuranaloog van pregnenolon en remt een enzym dat nodig is voor androgeensynthese, 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17), dat tot expressie komt in testiculair, prostaat- en bijnierweefsel. Remming van CYP17 leidt tot vermindering van de androgeensynthese in de testikels, de bijnieren en het prostaatweefsel, wat resulteert in verlaagde serumniveaus van testosteron en andere androgenen. Abiraterone is selectiever en specifieker dan ketoconazol, dat ook is gebruikt voor de behandeling van gevorderde prostaatkanker. Hoewel de activiteit van abiraterone in de eerste plaats beperkt blijft tot effecten op de androgeenproductie, is er een reactieve toename van corticotropine secundair aan een hypofyse-respons op de gedeeltelijke remming van de bijnier, wat kan leiden tot een verhoogde productie van mineralocorticoïden. Dit kan leiden tot hypokaliëmie en hypertensie, die kunnen worden verminderd door gelijktijdige toediening van prednison.
Farmacokinetiek
Na orale toediening worden piekplasmaconcentraties van abiraterone bereikt in 1,5-4 uur (gemiddeld 2). Toediening met voedsel verhoogt de systemische blootstelling van abirateron. De maximale concentratie (Cmax) was 7-maal hoger na toediening met een vetarme maaltijd (7% vet, 300 calorieën) en 17-maal hoger na toediening met een vetrijke maaltijd (57% vet, 825 calorieën) in vergelijking met een nuchtere toestand. Evenzo was de AUC 5-maal hoger na de vetarme maaltijd en 10-maal hoger na de vetrijke maaltijd.
Na een dosis van 1000 mg was de Cmax bij steady state 226 ng/mL en de AUC was 1173 ng-h/mL. De eiwitbinding van abirateron was >99% en het gemiddelde verdelingsvolume was 19,669 L. Abirateronacetaat wordt gemetaboliseerd tot abirateron en vertoont een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 12 uur. Na toediening van 14C-abirateronacetaat werd 88% van de dosis in de feces en 5% in de urine geëlimineerd.
Toediening
Abirateron is beschikbaar als tabletten van 250 mg en wordt toegediend in een dosis van 1000 mg per dag in combinatie met prednison 5 mg tweemaal daags toegediend. Tabletten dienen in hun geheel en op een lege maag te worden ingenomen, zonder voedsel gedurende 2 uur voor en 1 uur na toediening. De halfwaardetijd van abiraterone nam toe tot 18 uur bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis en tot 19 uur bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis. Patiënten met matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) dienen 250 mg per dag te krijgen. Het geneesmiddel is niet onderzocht bij patiënten met ernstige (Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis. Als een patiënt tijdens de behandeling hepatotoxiciteit ontwikkelt, moet de dosis worden ingehouden tot herstel en opnieuw worden ingesteld op 750 mg/dag. Als de hepatotoxiciteit terugkeert bij 750 mg, moet de dosis worden ingehouden totdat herstel optreedt en opnieuw worden ingesteld op 500 mg/dag. Als de hepatotoxiciteit terugkeert bij 500 mg/dag, moet de therapie worden gestaakt.
Een vroege studie toonde aan dat toediening van abiraterone alleen resulteerde in een compensatoire stijging van de serum luteïniserend hormoonspiegels die het onderdrukkende effect van abiraterone overwon. De fabrikant beveelt aan dat LHRH-agonisten worden gecontinueerd bij patiënten die abirateron krijgen en neemt deze aanbeveling op in hun informatie voor patiëntenvoorlichting. De meeste patiënten in de klinische onderzoeken hadden eerder LHRH-agonisten gekregen. Hoewel in de meeste trials niet werd aangegeven dat LHRH-agonisten werden gecontinueerd, gaven de meeste aan dat serumtestosteronspiegels op 50 ng/dL of minder werden gehandhaafd (tabel 3), wat hoogstwaarschijnlijk het resultaat was van gecontinueerde LHRH-toediening. Criteria om in aanmerking te komen voor de studie waren lopende androgeen deprivatie therapie en een serum testosteron niveau van 50 ng/dL of minder.
Clinische activiteit
Clinische proeven met abiraterone zijn samengevat in tabel 3. In een uitbreiding van het Fase 2 gedeelte van een Fase 1/2 studie werden 42 mannen met chemotherapie-naïeve CRPC ingeschreven om abiraterone in een dagelijkse dosis van 1000 mg te krijgen. Het primaire eindpunt was een PSA-daling van 50% of meer op enig tijdstip na 12 weken behandeling, met een secundair eindpunt van een PSA-daling van 30% of meer. Meetbare doelwitlaesies werden geïdentificeerd en gevolgd door computertomografiescans. Veranderingen in het aantal circulerende tumorcellen (CTC) en de mediane tijd tot PSA-progressie werden ook gevolgd.
Een PSA-daling van 50% of meer werd gezien bij 28 patiënten (67%), terwijl 71% en 19% van de patiënten een daling van respectievelijk 30% of meer en 90% of meer ervoeren. Meetbare ziekte was aanwezig bij 24 patiënten, van wie er bij 9 (37,5%) regressie optrad die consistent was met een gedeeltelijke respons. Bij 16 patiënten (66%) met meetbare ziekte was er na 6 maanden geen bewijs van progressie. De mediane tijd tot PSA-progressie was 225 dagen. CTC-tellingen daalden van groter dan of gelijk aan 5 naar minder dan 5 cellen/7,5 ml bij 10 van de 17 patiënten, met een daling van 30% of meer bij 12 van de 17 patiënten. Dexamethason 0,5 mg/dag werd toegevoegd aan de behandeling van patiënten bij wie de ziekte voortschreed met abirateron. Dertig patiënten kregen dexamethason gedurende 12 of meer weken na progressie en bij 10 (33%) daalde het PSA met 50% of meer, wat de auteurs interpreteerden als een omkering van de resistentie tegen abiraterone.
Een kleine fase 2-studie diende abiraterone 1000 mg per dag toe aan 47 mannen met CRPC die voorafgaand docetaxel therapie hadden gekregen. Het primaire eindpunt was een PSA-daling van 50% of meer bij 7 van de eerste 35 patiënten, op welk punt extra patiënten werden ingeschreven. Secundaire eindpunten waren een PSA-daling van 30% of meer of van 90% of meer. PSA-dalingen van 30% of meer, 50% of meer, en 90% of meer werden waargenomen bij respectievelijk 68%, 51%, en 15% van de patiënten. Dertig patiënten hadden meetbare ziekte, van wie er acht (27%) een partiële respons bereikten. De mediane tijd tot PSA-progressie was 24 weken.
Gelijkaardige resultaten werden gerapporteerd in een andere fase 2-studie door dezelfde groep, waarbij 58 mannen met progressieve metastatische CRPC werden betrokken die voorafgaand docetaxel-therapie hadden gekregen. Deze patiënten kregen abiraterone 1000 mg per dag plus prednison 5 mg tweemaal daags. Het primaire resultaat was een PSA-daling van 50% of meer. Aanvullende uitkomsten waren respons onder degenen met meetbare ziekte, veranderingen in prestatiestatus, tijd tot PSA-progressie, en veranderingen in CTC-telling. Een PSA-daling van 50% of meer werd gemeld bij 36% van de patiënten, met een daling van 30% of meer bij 47% en een daling van 90% of meer bij 16%. Gedeeltelijke respons werd waargenomen bij 4/22 patiënten (18%) en verbetering van de prestatiestatus werd vastgesteld bij 28%. De mediane tijd tot PSA-progressie was 24 weken. Negenentwintig patiënten hadden ongunstige CTC-tellingen op baseline, van wie er 10 (34%) gunstige tellingen ontwikkelden na behandeling. Er waren geen graad 4-toxiciteiten en de enige graad 3-toxiciteit was vermoeidheid, die bij 2% van de patiënten optrad. De meest voorkomende graad 1-2 toxiciteiten waren vermoeidheid (32%), misselijkheid (14%), braken (12%), dyspneu (10%), en perifeer oedeem (9%). De inclusie van prednison voor alle patiënten resulteerde in veel minder hypokaliëmie (5% vs 55%), hypertensie (<5% vs 17%), en vochtretentie (9% vs 15%) dan in de vorige Fase 2 studie waarin prednison geen deel uitmaakte van het schema.
Dit schema werd vervolgens gebruikt in een Fase 3 placebogecontroleerde studie. In totaal werden 1195 patiënten met progressieve ziekte, voorafgaande docetaxel therapie, en lopende androgeen deprivatie therapie met een serum testosteron niveau van 50 ng/dL of minder gerandomiseerd in een 2:1 verhouding om tweemaal daags prednison 5 mg te ontvangen plus ofwel abiraterone 1000 mg per dag (n = 797) of placebo (n = 398). Het primaire eindpunt was algehele overleving. Secundaire eindpunten waren tijd tot PSA-progressie, progressievrije overleving, en PSA-respons. De gegevens werden gedeblindeerd toen een tussentijdse analyse na een mediane follow-up van 13 maanden aantoonde dat de uitkomsten de vooraf gespecificeerde resultaten overtroffen. De mediane algehele overleving was significant langer in de abiraterone-groep (14,8 versus 10,9 maanden; p < 0,001). Abiraterone en prednison leverden een vermindering van 35,4% op in het risico van overlijden vergeleken met prednison plus placebo. Alle secundaire eindpunten waren ook in het voordeel van de abiraterone-groep, waaronder PSA-respons (29% vs 6%; p < 0,001), progressievrije overleving (5,6 vs 3,6 maanden; p < 0,001), en tijd tot PSA-progressie (10,2 vs 6,6 maanden; p < 0,001).
Abiraterone werd gebruikt bij chemotherapie-naïeve CRPC-patiënten in 2 kleine studies waaraan in totaal 77 patiënten deelnamen. Beide studies evalueerden abiraterone 1000 mg per dag. In de eerste studie hadden 44 patiënten een mediaan van 3 eerdere hormonale therapieën gekregen, 70% had botmetastasen, en 21 hadden meetbare ziekte. Een PSA-daling van 50% of meer werd gemeld bij meer dan 60% van de patiënten en de mediane tijd tot PSA-progressie was 8,3 maanden. Twaalf van 21 patiënten met meetbare ziekte (57%) bereikten een gedeeltelijke remissie.
In de tweede proef kregen 33 patiënten abiraterone plus prednison 5 mg tweemaal daags. De patiënten hadden een mediaan van 2 eerdere hormonale therapieën gekregen. Een PSA-daling van 50% of meer werd gerapporteerd bij 79% van de patiënten en de mediane tijd tot PSA-progressie was 16,3 maanden. Negen van 13 patiënten met meetbare ziekte (69%) bereikten een gedeeltelijke remissie. Deze studies toonden aan dat abiraterone activiteit heeft bij patiënten met CRPC ondanks het gebruik van 2 of meer eerdere hormonale therapieën.
Een tussentijdse analyse van de activiteit van abiraterone bij patiënten met chemotherapie-naïeve CRPC werd onlangs gerapporteerd in een fase 3-studie. Patiënten (n = 1088) met asymptomatische of mild symptomatische metastatische ziekte werden willekeurig toegewezen aan abiraterone (1000 mg/dag) plus prednison (5 mg tweemaal daags) of placebo plus prednison (5 mg tweemaal daags). De primaire eindpunten waren radiografische progressievrije overleving (rPFS) en algehele overleving. Na een mediane follow-up van 22 maanden was er een significante verbetering van de rPFS, die 8,3 maanden bedroeg in de placebogroep en nog niet was bereikt in de abiraterongroep (HR 0,43; 95% CI 0,35 tot 0,52; p < 0,0001). De mediane overall survival was 27,2 maanden in de placebogroep en was nog niet bereikt in de abiraterongroep (HR 0,75; 95% CI 0,61 tot 0,93; p = 0,0097). De abirateronegroep had significant betere uitkomsten op de secundaire eindpunten van tijd tot aanvang van chemotherapie (25,2 vs 16,8 maanden; HR 0,58; 95% CI 0,49 tot 0,69; p < 0,0001) en tijd tot PSA-progressie (11,1 vs 5,6 maanden; HR 0,49; 95% CI 0,42 tot 0,57; p < 0,0001). Een onafhankelijk controlecomité concludeerde dat alle eindpunten in het voordeel van de abirateronegroep waren en beval aan de studie te deblinderen en placebopatiënten over te laten gaan op abirateronbehandeling. Dit was de eerste gerandomiseerde studie die aantoonde dat remming van de extragonadale androgeensynthese een significant overlevings- en rPFS-voordeel kan opleveren bij patiënten die geen chemotherapie hebben ondergaan en ook de start van de chemotherapie kan uitstellen. Dit zou de weg kunnen wijzen naar gebruik van abiraterone vóór chemotherapie.
Bijwerkingen
Abiraterone werd goed verdragen in de fase 3-studie. De meest voorkomende bijwerkingen in respectievelijk de abirateron- en placebogroep waren vermoeidheid (44% vs 43%), vochtretentie en oedeem (31% vs 22%), rugpijn (30% vs 33%), misselijkheid (30% vs 32%), gewrichtspijn (27% vs 23%), constipatie (26% vs 31%), botpijn (25% vs 28%), bloedarmoede (23% vs 26%), braken (21% vs 25%), en diarree (18% vs 14%). De meeste van deze bijwerkingen waren van graad 1-2. De meest voorkomende graad 3-4 bijwerkingen in de abirateron- en placebogroepen waren respectievelijk vermoeidheid (9% vs 10%), anemie (7% vs 8%), rugpijn (7% vs 10%), en botpijn (6% vs 7%).
Bijwerkingen als gevolg van verhoogde mineralocorticoïdspiegels secundair aan CYP17-blokkade kwamen vaker voor met abirateron. Specifieke effecten die significant hoger waren met abiraterone dan placebo waren onder meer vochtretentie en oedeem (31% vs 22%; p = 0,04) en hypokaliëmie (17% vs 8%; p < 0,001). Gelijktijdige toediening met een corticosteroïd vermindert de invloed van corticotropine en de incidentie en ernst van deze reacties. Cardiale voorvallen kwamen vaker voor met abiraterone (13% vs 11%; p = 0,14). De meest voorkomende cardiale effecten met abiraterone en placebo waren respectievelijk tachycardie (3% vs 2%) en atriumfibrilleren (2% vs 1%). De incidentie van leverfunctiestoornissen was vergelijkbaar tussen abirateron en placebo (10% vs 8%, respectievelijk).
Een botscanflare is beschreven in een kleine groep patiënten die abirateron kregen voor gevorderde CRPC. Drieëndertig patiënten kregen abirateron plus prednison in een fase 2-studie. PSA werd geëvalueerd op baseline en maandelijks en botscans werden verkregen op baseline en om de 3 cycli. Een flare op de botscan werd gedefinieerd als ziekteprogressie zoals beschreven in een rapport van een radioloog na 3 maanden therapie bij een PSA-daling van 50% of meer, die vervolgens verbeterde of stabiel bleef 3 maanden later. Zesentwintig patiënten (79%) bereikten een PSA-daling van 50% of meer, van wie er 23 evalueerbaar waren voor een mogelijke botscan-flare. Twaalf van de 23 patiënten (52%) hadden na 3 maanden een slechtere botscan dan op de uitgangswaarde. Na 6 maanden toonden 4 van deze 12 patiënten verbetering en 7 stabiliteit. De totale incidentie van flare van de botscans was 48%, waargenomen bij 11 van de 23 beoordeelbare patiënten. Eén patiënt had een slechtere scan na 6 maanden ondanks een voortdurende PSA-daling.