Abstract
Euglycemische diabetische ketoacidose (EDKA) werd beschouwd als een zeldzame aandoening met zijn specifieke definitie en precipiterende factoren. Echter, met het wijdverbreide gebruik van natriumglucose cotransporter 2 (SGLT-2) remmers, de nieuwste klasse van antidiabetica, is EDKA weer in de belangstelling gekomen. Er worden steeds meer relevante gevallen gerapporteerd, samen met inzichten in het mechanisme van EDKA. Het lijkt steeds duidelijker dat EDKA vaker voorkomt dan we tot nu toe dachten. De met de SGLT-2 remmer geassocieerde EDKA duidt ook op een noodzakelijke herziening van ons vroegere begrip van “diabetische” ketoacidose, aangezien de SGLT-2 remmer patiënten predisponeert tot DKA op een “verhongerings “manier. In feite zijn er ook steeds meer berichten over ketoacidose door uithongering. De vroegere “exclusieve” nomenclatuur en kennis van deze entiteiten moeten opnieuw worden onderzocht. Dat de hormonale interacties bij DKA kunnen verschillen van de ernst van het insulinetekort kan ook van pas zijn gekomen bij het scenario van EDKA. De SGLT-2 remmers zijn onlangs in China goedgekeurd. Het belangrijkste doel van dit werk is om een beter inzicht te krijgen in de situatie en onze kennis te actualiseren met een focus op de pathogenese van EDKA.
1. Inleiding
De nieuwste klasse van antidiabetica SGLT-2 remmer wordt op grote schaal gebruikt met zijn bevestigende effecten op het verlagen van bloedglucose, bloeddruk, en urinezuur en gunstige cardio-reno uitkomsten . Daarnaast is er de kwestie van mogelijke bijwerkingen van DKA. De meeste gerapporteerde met SGLT-2 remmers geassocieerde DKA zijn euglycemische DKA (EDKA) . Tot nu toe zijn SGLT-2 remmers een representatieve etiologie van EDKA aan het worden en hebben een golf van interesse aangewakkerd om dit “oude” onderwerp opnieuw te bekijken.
Door de scherpere klinische perceptie van deze entiteit, worden meer EDKA gevallen gerapporteerd . Het wordt steeds duidelijker dat EDKA niet zo zeldzaam is als we vroeger dachten. Het is mogelijk dat veel gevallen ongediagnosticeerd of verkeerd gediagnosticeerd waren. Twee SGLT-2 remmers, dapagliflozin en empagliflozin, zijn onlangs goedgekeurd door de Chinese Food and Drug Administration. Een beter begrip van het onderliggende mechanisme zal helpen de klinische toepassing van deze nieuwe stermedicatie te optimaliseren.
2. Vertegenwoordiging van gevallen
We hebben alle 156 DKA-opnames in ons medisch centrum gedurende de afgelopen 4 jaar bekeken en 4 gevallen van EDKA geïdentificeerd met een incidentie van 2,6%, wat enig licht zou werpen op de frequentie van EDKA in het echte klinische werk vóór de toepassing van SGLT-2-remmers. De 4 gevallen van EDKA worden kort als volgt beschreven:
Zaakpatiënt #1 was een 20-jarige vrouw met type 1 diabetes op een basaal-bolus insuline regime. Ze had keelpijn en malaise gedurende de voorgaande 3 dagen en werd zelf gediagnosticeerd als hebbende “griep” en behandeld door meer water te drinken. Aangezien zij haar eetlust had verloren en weinig at, had zij gedurende 2 dagen de injectie van insuline lispro vóór de maaltijd overgeslagen, maar bleef zij insuline glargine injecteren in een verlaagde dosis (van 15 U tot 10 U). Lichamelijk onderzoek toonde een matige zwelling in haar bilaterale tonsillen zonder aanwijzingen van purulentie, en onderzoeken van de longen, het hart, en de buik waren normaal. De vitale functies waren normaal. Haar bloedglucose was 10,4 mmol/l. Gezien haar openhartige diabetes type 1 voorgeschiedenis, beval de ER-arts een arteriële bloedgasanalyse (ABG) die een pH van 7,23 en een HCO3- van 14,9 mmol/l liet zien. Samen met een positief urineonderzoek werd de diagnose DKA gesteld. Een behandeling van hydratatie en een kleine dosis intraveneus insuline-infuus werden toegediend, samen met 5% druivensuiker om haar bloedglucose op 7,8~14,1 mmol/l te houden. De episode van acidose was volledig opgelost op de volgende dag.
Zaakpatiënt #2 was een 54-jarige vrouw met een bekende voorgeschiedenis van schizofrenie, behandeld met clozapine en sertraline hydrochloride. Ze had sinds een maand anorexia, polyurie en polydipsie ontwikkeld en was naar de eerste hulp gebracht vanwege misselijkheid, braken en buikpijn gedurende 2 dagen. Bij presentatie, had zij een trage reactie maar goed georiënteerd. Lichamelijk onderzoek toonde tachycardie en milde gevoeligheid onder de navel zonder spierwacht. De vitale functies waren normaal. Routine point-of-care bloedglucose testen waren 9,0 mmol/l. Het bloedonderzoek toonde het volgende aan: aantal witte bloedcellen (WBC) (10 × 109/l), neutrofielen (6,5 × 109/l), amylase (168 U/l), Na+ (146 mmol/l), K+ (2,9 mmol/l), en Cl (96 mmol/l). Er werd een CT-scan van het abdomen besteld. Intussen kreeg de patiënt een zoutoplossingtransfusie van 0,9%, antibiotica en een PPI (protonpompremmer). In het volgende uur was de patiënt onrustig en ontwikkelde hij dyspnoe. Een onmiddellijke ABG-analyse toonde een pH van 7,15, een PCO2 van 23, een HCO3- van 13,9 mmol/l, een plasma melkzuur van 0,6 mmol/l, een Na van 143 mmol/l, een K van 2,5 mmol/l, en een glucose van 10,2 mmol/l. Urineonderzoek: ketonlichamen (+++), glucose (++). De abdominale CT was negatief. Zij werd vervolgens opgenomen in het ziekenhuis en behandeld met DKA. 5%~10% dextrose werd toegediend samen met intraveneuze insuline infusie. De metabole acidose was op de tweede dag verdwenen, en haar plasma amylase daalde snel. Verdere tests toonden een HbA1c van 9,4%, een negatief GAD-antilichaam, en een nuchtere triglyceride van 1,71 mmol/l. Bij haar werd diabetes mellitus type 2 vastgesteld. Er was geen familiegeschiedenis van diabetes. Haar gewichtstoename gedurende de laatste twee jaar en medische voorgeschiedenis van schizofrenie en clozapine therapie werden beschouwd als risicofactoren. De rest van haar ziekenhuisopname verliep zonder problemen, en ze werd ontslagen op metformine en gliclazide.
Zusterpatiënt #3 was een 30-jarige vrouw met 1 jaar diabetes mellitus type 2. Ze was 28 weken zwanger (G2P0, met een miskraam 4 jaar geleden). Ze gebruikte voorheen de dubbele therapie van metformine/sitagliptine en schakelde over op voorgemengde humane insulinevoeding (Humulin 70/30R) nadat ze zwanger was geworden. Voor dit bezoek was de tweede laserbehandeling voor haar ogen gepland. Ze voelde zich goed, maar de willekeurige urine-analyse toonde 4+ van het keton lichaam. Ze gaf ook toe dat ze herhaalde ketonurie van 2+~3+ had tijdens haar obstetrische follow-up. Haar urine keton bleef 3+ na opname terwijl de willekeurige bloedglucose 6,7 mmol/l was. De ABG-analyse toonde het volgende aan: pH (7,31), pCO2 (28 mmHg), HCO3- (19,2 mmol/l), Na (141 mmol/l), K (4,2 mmol/l), Cl (100,0 mmol/l), bloed β-hydroxyboterzuur (4,2 mmol/l), en HbA1c (6,7%). Consistente ketose met anion gap metabole acidose werd bevestigd. Omdat ze geen problemen had met eten, werd orale hydratatie toegepast, evenals aangepaste dieetvoorstellen. Ondertussen werd haar insulinetherapie overgeschakeld op het basaal-bolus regime met insuline aspart voor de maaltijd (6 U) en insuline detemir voor het slapen gaan (8 U). Haar bloedglucose was onder controle, en de ABG-resultaten verbeterden. De ABG-analyse op de derde dag toonde een pH van 7,36, een pCO2 van 29 mmHg, en een HCO3- van 22 mmol/l. Urineonderzoek toonde een 1+ van het ketonlichaam. Ze kreeg haar tweede lasertherapie tijdens het ziekenhuisverblijf en keerde terug naar het plaatselijke verloskundig centrum voor follow-up. Ze beviel van een gezonde jongen van 3,3 kg via een keizersnede in de 36e week.
Ziekenhuispatiënt #4 was een 54-jarige man met diabetes mellitus type 2 gedurende 20 jaar. Hij gebruikte al 8 jaar CSII-therapie (continue subcutane insuline-infusie) en begon 3 jaar geleden ook met liraglutide (1,2 mg/dag). Hij werd naar de eerste hulp gestuurd vanwege melena gedurende 2 dagen en één keer hematemesis. Hij werd opgenomen op de afdeling gastro-enterologie met een gastro-intestinale bloeding in de bovenbuik. Hij gaf toe alcohol te hebben gebruikt vlak voor deze episode. Standaard vasten en PPI-therapie werden gestart, samen met vochtvervanging (meestal isotone zoutoplossing). De CSII- en liraglutidetherapie werden gestopt omdat zijn bloedglucose laag bleef (5,2~12,9 mmol/l). Op de derde dag ontwikkelde de patiënt misselijkheid en braken en had hij een moeizame ademhaling. De cardiale serummarkers bleven normaal, en zijn ABG-analyse toonde een metabole acidose: pH (7,25), pCO2 (25 mmHg), HCO3- (15,7 mmol/l), Na+ (142 mmol/L), K+ (3,0 mmol/l), en Cl (100,2 mmol/l). De plasmabloedglucose was 9,7 mmol/l, en het β-hydroxyboterzuur in het bloed was 3,1 mmol/l met een keton in de urine van 3+. De consulent-endocrinoloog stelde de diagnose EDKA en stelde een intraveneus insuline-infuus voor, samen met dextrose om de bloedglucose rond 10 mmol/l te houden. Zijn symptomen werden verlicht. De acidose werd binnen 6 uur gecorrigeerd. De patiënt hervatte vervolgens continue basale insuline infusie via zijn insulinepomp. De gastroscopie toonde een duodenaal bulbar ulcus. De rest van zijn ziekenhuisopname verliep zonder problemen.
De klinische kenmerken van de 4 patiënten zijn samengevat in tabel 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Bloedglucose (mmol/l). β-HDB: β-hydroxyboterzuur (mmol/l); TG: plasmatriglyceride (mmol/l); Scr: serumcreatinine (μmol/l); UGIH: bovenste gastro-intestinale bloeding.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. Discussie
We identificeerden 4 patiënten als patiënten met EDKA bij 156 DKA-opnames. Drie van hen hadden type 2 diabetes, en slechts één patiënt had type 1 diabetes. Dankzij de klinische waakzaamheid van de artsen, kregen alle patiënten tijdig een diagnose en behandeling voordat hun toestand kritiek verslechterde. Ons medisch centrum behandelt gewoonlijk geen pediatrische patiënten, wat verklaart waarom we zo weinig type 1-patiënten hebben. Hetzelfde geldt voor diabetische zwangerschappen, aangezien we geen verloskundige kliniek hebben. Toch is de incidentie van EDKA verrassend hoog, wat erop wijst dat het een vaker voorkomende manifestatie van DKA is. Met de komst van SGLT-2 remmers in de klinische praktijk, is een beter begrip van de pathogenese noodzakelijk voor het herkennen van vatbare patiënten en aandoeningen.
EDKA werd voor het eerst beschreven door Munro et al. als DKA episodes met bloedglucose < 300 mg/dl en plasma bicarbonaat ≦ 10 mmol/l . Jenkins et al. rapporteerden 23 EDKA op 722 DKA episodes (3,2%) in 1993 gebaseerd op dezelfde criteria als die welke Munro et al. hanteerden. Zij stelden bloedglucose < 10 mmol/l voor als glucose criterium voor echte EDKA en rapporteerden een incidentie van 0.8~1.1% (afhankelijk van de plasma bicarbonaat criteria ≤ 10 mmol/l of ≤15 mmol/l) . Momenteel is het bloedglucose criterium voor EDKA <200 mg/dl (11,1 mmol/l).
EDKA werd vroeger beschouwd als een zeldzame aandoening die voornamelijk voorkomt bij type 1 diabetes. In werkelijkheid hadden alle patiënten die Munro e.a. en Jenkins e.a. (met uitzondering van één oude patiënt met myocardinfarct) in hun studies rapporteerden, insuline-afhankelijke diabetes. De intrinsieke insuline-deficiëntie bij deze patiënten vormde de vanzelfsprekende setting voor de EDKA episodes, waarbij verminderde koolhydraten en handhaving (in veel gevallen met verhoogde doses) van de insulinetherapie verantwoordelijk waren voor de relatief lage bloedglucose . Minder dehydratatie en voortdurend urineverlies van glucose werden ook beschouwd als mogelijke bijdragers . Dit is dus de historische betekenis van echte euglycemische “diabetische” ketoacidose.
Maar het is slechts een klein onderdeel in het hele plaatje van EDKA, zo is het veronderstelde mechanisme. Zelfs in deze subset van klassieke gevallen van EDKA , was er een debat vanaf het begin of de “normale” glucose in EDKA gedeeltelijk afkomstig is van verminderde endogene glucose productie via gluconeogenese of van verhoogd urineverlies . De vraag is wellicht grotendeels onopgelost gebleven . Tot nu toe is het duidelijk dat de lever glucose productie sterk varieert tussen DKA episodes van verminderde en normale tot verhoogde percentages , zo ook de endogene insuline concentratie in DKA episodes . Verschillende precipiterende omstandigheden zoals de ernst van het vasten of dehydratie kunnen verantwoordelijk zijn voor de verschillen. Maar de betekenis van de variatie in bepaalde patiënten blijft duister.
De huidige mainstream benaderingen van het mechanisme van EDKA zijn in wezen dezelfde als de oorspronkelijke veronderstellingen van verschillende auteurs . Verminderde inname van koolhydraten veroorzaakt insuline-openie en verhoogde glucagon. Een verhoogde glucagon/insuline-verhouding bevordert verder lipolyse en ketogenese. Ondertussen, koolhydraat tekort en voortgezette insuline behandeling vergemakkelijken “euglycemie” (figuur 1). Een bekende etiologie van EDKA omvat zwangerschap , glycogeen opslag stoornissen , dieet beperking / verhongering , en alcohol en SGLT-2 remming . Het mechanisme is echter niet zonder twijfel. Ten eerste is er onduidelijkheid over het insulinetekort en de insulinecompensatie. Het is reeds bekend dat de insulineconcentratie die nodig is om de lipolyse te onderdrukken veel lager is dan wat nodig is om het glucosegebruik te bevorderen , hoewel het ook waar is dat de hypoglycemische activiteit van insuline niet het “drempel”-fenomeen heeft, terwijl de antilipolytische en antiketotische activiteiten dat wel hebben . Anderzijds is het moeilijk te zeggen wat EDKA nu eigenlijk in gang zet.
Tot nu toe hebben studies naar de pathogenese van EDKA geassocieerd met SGLT-2 remmers een aantal dingen opgehelderd over EDKA . Door competitieve remming van SGLT-2 in de proximale convoluole tubulus blokkeren SGLT-2-remmers de reabsorptie van 30~50% van de gefilterde glucose uit de primaire urine . Het hypoglycemische effect van dit “tekort aan koolhydraten” wordt slechts gedeeltelijk gecompenseerd door de verhoogde endogene glucoseproductie (EGP) via gluconeogenese en de verminderde weefselglucoseverwijdering (TGD) . Er vond een metabolische verschuiving plaats van glucosegebruik naar vetgebruik, net zoals dat gebeurt bij verhongering. De lagere bloedglucose veroorzaakt een daling van de circulerende insuline en een stijging van de glucagonconcentratie. De SGLT-2 remmer op zich is een stimulator van de glucagon secretie , die de lipolyse en ketogenese verder bevordert. Een verminderde reabsorptie van ketonen draagt ook bij tot ketonemie. Andere oorzaken, zoals een verhoogde insulineresistentie als gevolg van stress, langdurig vasten of een ambitieuze daling van de insulinesecretagoog of insuline, kunnen de patiënt van deze door geneesmiddelen geïnduceerde ketogene toestand in ketoacidose doen veranderen. Hoewel er geen vastgesteld fenotype in type 2 diabetes is met betrekking tot EDKA geassocieerd met SGLT-2 remmers, lijkt het erop dat degenen met een slechtere β cel functiereserve, langere duur van diabetes, slechtere controle van diabetes, en lagere BMI meer vatbaar zijn voor EDKA, om nog maar te zwijgen van type 1 diabetes . Off-label gebruik van SGLT-2-remmers bij type 1 diabetes moet zeer voorzichtig worden genomen, en sommigen aanbevolen dagelijkse controle van ketonen in het bloed of urine , die moeilijk uit te voeren is in de echte wereld (het mechanisme van SGLT-2-remmer-geassocieerde EDKA wordt geïllustreerd in figuur 2).
Een verhelderend aspect van door SGLT-2-remmers geïnduceerde EDKA is dat het eerder een “uithongerings”- dan een “diabetische” EDKA is. Vroeger werd veel nadruk gelegd op het onderscheid tussen verhongeringsketoacidose en EDKA, waarbij werd beweerd dat de laatste duidelijk het gevolg is van een ernstig insulinetekort. EDKA in verband met SGLT-2 remmers stelt deze voogdijbetekenis van “diabetisch” op de proef. Interessant genoeg was sommige echte EDKA eigenlijk een “verhongering” die zich voordeed in een diabetische populatie . Het is niet irrationeel om te zeggen dat het differentieel op een of andere manier van nomenclatuur is en voorwaardelijk is. De SGLT-2 inhibitor-geassocieerde DKA is één illustratie van de betekenis van “verhongering” in EDKA, net zoals het feit dat verhongering zelden ernstige ketoacidose veroorzaakt in een niet-diabetische populatie een indicatie is van andere bijdragen zoals insuline deficiëntie aan EDKA.
Zo kan ketose worden geïnitieerd door koolhydraat tekort (vasten/verhongering, SGLT-2) of door insuline deficiëntie. De daaropvolgende prognose van de initiële ketose hangt dan af van andere factoren zoals insulinetekort/compensatie, intercurrente ziekte, zwangerschap, en ziektedagenmanagement. Afzonderlijke uitgangspunten zullen helpen om de pathogenese van EDKA beter aan te tonen (zoals getoond in figuren 3 en 4).
Starvatie-geïnduceerde ketose ontwikkelt zich bij een niet-insuline-afhankelijke diabetespatiënt zelden tot het stadium van ernstige ketoacidose. Voorlopers zoals spierdystrofie, aanzienlijk gewichtsverlies (sarcopenie) en chronische leveraandoeningen verergeren de glycogeendepletie en beperken de gluconeogenese met minder substraten en slechte leverfunctiereserve. Het glucosetekort overtreft de compenserende insulineresistentie en de verhoogde EGP. De resulterende lage bloedglucose en een metabolische verschuiving naar vetgebruik samen met insulinetekort eindigen tot EDKA (EDKA getriggerd door andere precipitanten in de niet-insuline-afhankelijke setting wordt kort gedemonstreerd in figuur 3.)
Op de achtergrond van ernstige insulinetekort, de patiënt is gemakkelijk vatbaar voor ketose. Insulineresistentie en verhoogde tegenregulerende hormonen tijdens perioden van stress verergeren het insulinetekort zodanig dat het niet kan worden gecompenseerd door ziektedagmanagement (insulinetoename, vochtinname, enzovoort) (EDKA in een insuline-afhankelijke setting wordt geïllustreerd in figuur 4). Het werk van Meek et al. werpt wellicht verder licht op de bloedglucoseregeling bij DKA. In hun studie wordt de omkering van hyperglucagonemie door liraglutide of een glucagon-neutraliserend antilichaam niet onderdrukt door een verhoogde gluconeogene expressie in de lever en wordt de bloedglucoseregulatie niet verbeterd, maar wordt ketose wel verzwakt bij ongecontroleerde diabetes. Zij leiden verder af dat glucagon een “overbodig” mechanisme is bij diabetische hyperglykemie, maar een “constante” bijdrage levert aan ketogenese. Het mechanisme achter deze ontkoppeling van de hyperglycemische activiteit van glucagon en zijn ketogene werking zou van moleculair niveau kunnen zijn (de depletie van forkhead box transcriptiefactor 1, FOX-1, in β-cellen). Als dit waar is, zou dit een nieuwe kijk geven op hormonale interacties bij DKA. In de setting van ernstige insuline deficiëntie, zou glucagon zich hoofdzakelijk kunnen wijden aan ketogenese in plaats van aan gluconeogenese . Wanneer de hyperglykemie die het gevolg is van insulinetekort gedeeltelijk wordt opgeheven door exogene insulinevervanging, treedt EDKA op. Met deze vereenvoudigde benadering van bloedglucose in DKA, lijkt de bewering dat EDKA een gedeeltelijk behandelde DKA is ook begrijpelijk . Het kan de waarheid zijn in sommige EDKA in type 1 diabetes waar de “euglycemische” en “ketoacidische” toestand een temporele reactie is op insuline behandeling.
Vanuit dit gezichtspunt is zwangerschap een nogal bijzondere risicofactor voor EDKA. Het past in een van beide patronen. Met de foetale placenta als een efficiënt glucose-verbruikend weefsel, is er een verschuiving naar vetgebruik in het maternale metabolisme. Het insulinetekort wordt ook aanzienlijk verergerd door de aanzienlijke insulineresistentie als gevolg van al die placenta-gerelateerde hormonen en andere tegenregulerende hormonen. DKA komt dus vaker voor tijdens de zwangerschap bij lagere bloedglucosewaarden. De patiënt heeft tijdens de zwangerschap voortdurend te kampen met “glucose honger” en insufficiëntie van de insuline. Zelfs kort vasten veroorzaakt een ernstigere ketose in de zwangerschap (de “overdreven uithongering”) . EDKA in zwangerschap kan meer misleidend zijn met zijn atypische ABG veranderingen (compensatoire respiratoire alkalose is gebruikelijk in zwangerschap) bij asymptomatische patiënten . De aanhoudende ketonurie zelfs met haar schijnbaar normale voeding bij onze patiënt #3 is het beste bewijs van haar “glucose honger” en insuline insufficiëntie, wat erop wijst dat zij al die tijd op de rand van ketoacidose stond. De daaropvolgende test toonde anion gap acidosis.
Samenvattend, de SGLT-2 remmer-geassocieerde EDKA biedt nieuwe inzichten in het mechanisme van pathogenese in EDKA. Het helpt vatbare patiënten met predisponerende kenmerken te identificeren. Vanuit een praktisch perspectief zijn er nog veel vragen die verdere opheldering behoeven; bijvoorbeeld, wat is het exacte mechanisme van de langdurige glucosurie en zelfs de terugkerende ketoacidose in sommige gevallen na het staken van SGLT-2 remmers? Wat is de klinische betekenis van gelijktijdige medicatie die invloed kan hebben op de inuline/glucagonafscheiding, zoals statines en ACEI (angiotensine-converterend enzym remmers) met SGLT-2 remmers? En vanuit het oogpunt van EDKA maakt een combinatie van metformine en SGLT-2 remmers de situatie zeker ingewikkelder.