OMIM Entry – # 608363 – CHROMOSOME 22q11.2 DUPLICATION SYNDROME

TEXT

Een cijferteken (#) wordt bij deze entry gebruikt vanwege aanwijzingen dat het fenotype het gevolg is van een chromosoom 22q11.2 microduplicatie waarbij meerdere genen betrokken zijn.

De duplicatie betreft dezelfde regio als die welke bij het DiGeorge-syndroom (DGS; 188400) en het Velocardiofaciaal syndroom (VCFS; 192430) is verwijderd.

Edelmann et al. (1999) beschreven een 4-jarig meisje met falen om te gedijen, duidelijke hypotonie, slaapapneu, en aanval-achtige episodes in de kindertijd, die later vertragingen vertoonde in de grove motorische ontwikkeling met een slechte fijne motoriek, velopharyngeal insufficiëntie, en een aanzienlijke vertraging in taalvaardigheden. Haar gelaatstrekken waren licht dysmorf, met een smal gezicht en naar beneden hellende palpebrale fissuren. Haar gehoor en gezichtsvermogen waren normaal en er waren geen waarneembare hartafwijkingen. FISH analyse identificeerde een gedeeltelijke interstitiële duplicatie van chromosoom 22q11, en haplotype analyse toonde aan dat de niet getroffen moeder en grootmoeder, die beiden een geschiedenis van preauriculaire oorputjes hadden, ook de duplicatie droegen. De duplicatie kwam overeen met dezelfde 3-Mb regio die is verwijderd in DiGeorge/velocardiofacial syndroom patiënten. Edelmann et al. (1999) verklaarden dat dit het eerste rapport was van een interstitiële duplicatie van de 3-Mb regio in 22q11, met uitsluiting van andere delen van chromosoom 22.

In de studie van Ensenauer et al. (2003) varieerde het fenotype van de patiënten van mild tot ernstig, met een neiging tot velopharyngeale insufficiëntie zoals DGS/VCFS, maar ook met andere onderscheidende kenmerken. Hoewel deze serie patiënten was vastgesteld vanwege enkele overlappende kenmerken met DG/VCF syndromen, werd microduplicatie van 22q11.2 door Ensenauer et al. (2003) beschouwd als een nieuw syndroom. De patiënten waren in eerste instantie doorverwezen voor sondering van het TUPLE1 gen (600237), dat in geen enkel geval verwijderd bleek te zijn.

De kenmerkende gezichtskenmerken die bij meer dan de helft van de door Ensenauer et al. (2003) onderzochte patiënten werden waargenomen, waren de superieure plaatsing van de wenkbrauwen en wijd uit elkaar staande ogen met naar beneden gerichte palpebrale fissuren. Twee aangetaste zussen werden in de serie opgenomen; beiden hadden leerstoornissen, terwijl de ene een gespleten gehemelte had en de andere een slechte groei. De moeder had ook leerproblemen. Zij had een nierafwijking waarvoor een operatie nodig was in de kindertijd.

Yobb et al. (2005) toonden aan dat het fenotype van patiënten met 22q11.2 microduplicaties buitengewoon divers is, variërend van normaal tot gedragsafwijkingen tot meervoudige afwijkingen, waarvan slechts enkele doen denken aan het 22q11.2 deletiesyndroom. Deze diversiteit bemoeilijkt de opsporing en wijst op de noodzaak van een snelle screeningsmethode. Yobb et al. (2005) toonden de bruikbaarheid aan van 4 verschillende screeningsmethoden. Zij meldden ook de eerste patiënt met een 22q11.2 triplicatie en toonden aan dat de moeder van de patiënt een 22q11.2 microduplicatie droeg. Yobb et al. (2005) raadden sterk aan om familieleden van patiënten met een 22q11.2 microduplicatie te testen, omdat zij verschillende fenotypisch normale ouders vonden die drager waren van de chromosoomafwijking.

De La Rochebrochard et al. (2006) meldden een vrouwelijke foetus van 22 weken met dodelijke congenitale nonconotruncal complexe hartafwijkingen, waaronder een enkel atrium, kleine linker ventrikel, grote rechter ventrikel, dubbele outlet rechter ventrikel met getransponeerde grote slagaders, persisterende linker superieure vena cava, en totaal afwijkende pulmonale veneuze return. Andere kenmerken waren abdominale situs inversus totalis met normale cardiale situs, en thoracale heterotaxie met rechts overwicht en bilaterale trilobische longen. Ze had ook gezichtsdysmorfe kenmerken. FISH en PCR analyse identificeerden een 3-Mb duplicatie van 22q11.2 geërfd van de vader, die klinisch niet aangetast was maar een licht verlaagd IQ had. Een foetus in een volgende zwangerschap bleek ook drager te zijn van de duplicatie, maar er werden geen afwijkingen vastgesteld op prenatale echografie of bij de geboorte. De La Rochebrochard et al. (2006) benadrukten de fenotypische variabiliteit van de duplicatie in deze familie.

Courtens et al. (2008) rapporteerden 2 niet-verwante families met een 22q11.2 microduplicatie. In 1 familie had de proband psychomotorische retardatie, gedragsproblemen, toegenomen lengte en gewicht, en milde dysmorfe kenmerken. Zijn broer en vader, die ook de microduplicatie hadden, hadden een vergelijkbaar fenotype. Daarentegen waren 2 dragers uit een tweede familie volledig normaal met een hoog intellect, terwijl de proband milde leermoeilijkheden en milde gezichtsdysmorfie had. Courtens et al. (2008) merkten op dat de afbakening van een 22q11.2 microduplicatie ‘syndroom’ te wijten kan zijn aan ascertainment bias bij het zoeken naar microdeleties van deze regio, en suggereerden dat 22q11.2 microduplicatie ofwel een niet-pathogeen polymorfisme ofwel een syndroom met verminderde penetrantie zou kunnen zijn.

Yu et al. (2008) bestudeerden 2 families met 22q11.2 microduplicaties. De eerste familie had 8 individuen over 3 generaties die een 3-Mb duplicatie droegen en intrafamiliale fenotypische variatie vertoonden waaronder hartafwijking, submucous cleft, verstandelijke handicap, spraakachterstand, gedragsproblemen, en brachydactylie. In de tweede familie werd een 1.5-Mb duplicatie gedetecteerd in een pasgeborene en haar normale moeder. De pasgeborene presenteerde zich met laryngomalacie en stridor, en craniale echografie toonde kleine subependymale cysten bilateraal; er was geen hartafwijking of gespleten gehemelte en röntgenfoto’s van de borst en echografie van de nieren waren normaal. Onderzoek op de leeftijd van 2 maanden toonde normale groei en ontwikkeling.

Wentzel et al. (2008) rapporteerden 2 niet-verwante families segregerend chromosoom 22q11.2 duplicatie. In 1 familie vertoonde de 3-jarige proband een vertraagde psychomotorische ontwikkeling met slechte spraakverwerving. Dysmorfe kenmerken waren volle lippen, epicanthal plooien, platte neusbrug, prognathisme, dikke oorhelften, hoog gehemelte, en musculaire hypotonie. Array CGH en multiplex ligatie-afhankelijke probe amplificatie (MLPA) analyse identificeerde een 2,09 tot 3,06-Mb duplicatie op chromosoom 22q11.21, die ook werd gedetecteerd in de moeder, grootmoeder van moederszijde, en oom van moederszijde. De familieleden van de proband waren onaangetast, met uitzondering van zeer milde mogelijke manifestaties bij de moeder, die nasale spraak en dyslexie had. De 3-jarige proband uit de tweede familie had een mentale achterstand met een vertraagde taalontwikkeling. Dysmorfe kenmerken waren microcefalie, een vierkant hoofd met een groot voorhoofd, lichte hypertelorisme, ptosis, epicanthal plooien, en een platte neus. Hij had ook een hoog gehemelte, laag aangezette oren met dikke helices, afwijkende gezichtsuitdrukkingen, musculaire hypotonie, en nasale spraak. MPLA analyse toonde dezelfde 22q11.21 duplicatie als waargenomen in de eerste familie. De duplicatie werd ook gevonden bij de vader van de patiënt, die een borderline mentale retardatie/leerproblemen had, en bij een jongere broer die te vroeg was geboren en op de leeftijd van 30 weken stierf aan gastro-intestinale bloedingen. Geen van de proband had hartafwijkingen. Wentzel et al. (2008) benadrukten de intrafamiliale fenotypische variabiliteit van het 22q11.2 duplicatiesyndroom.

Wentzel et al. (2008) beoordeelden de klinische kenmerken van 36 gepubliceerde gevallen van het 22q11.2 duplicatie syndroom. De meest frequent gerapporteerde kenmerken waren mentale retardatie/leerproblemen, tekorten in geheugenprestaties, perceptuele organisatie, en verbaal begrip, ADHD, en spraakgebrek (97%). Andere kenmerken waren vertraagde psychomotorische ontwikkeling (67%), groeiachterstand (63%), en musculaire hypotonie (43%). De meest voorkomende dysmorfische kenmerken waren hypertelorisme (70%), brede platte neus (53%), micrognathie (52%), velopharyngeale insufficiëntie (48%), dysplastische oren (45%), epicanthal plooien (42%), en neerwaartse palpebrale fissuren (41%). Aangeboren hartafwijkingen, gezichts- en gehoorstoornissen, toevallen, microcefalie, ptosis en urogenitale afwijkingen zijn ook gerapporteerd. Over het algemeen varieerde het fenotype van het 22q11.2 duplicatie syndroom echter van geen afwijking of milde leerstoornissen tot ernstige mentale retardatie met meerdere congenitale misvormingen. Wentzel et al. (2008) merkten op dat, hoewel het mogelijk is om prenatale testen uit te voeren, het onmogelijk is om de fenotypische uitkomst van een 22q11.2 duplicatie te voorspellen.

DiGeorge/velocardiofaciaal syndroom is een veel voorkomende aandoening die het gevolg is van een microdeletie in band 22q11.2 als gevolg van een verkeerde uitlijning van lage-kopie herhalingen (LCR’s). Hoewel verwacht wordt dat zowel deletie als duplicatie in gelijke proporties voorkomen als wederkerige gebeurtenissen veroorzaakt door LCR-gemedieerde herschikkingen, zijn er zeer weinig microduplicaties geïdentificeerd. Ensenauer et al. (2003) identificeerden 13 gevallen van 22q11.2 microduplicatie, hoofdzakelijk door interfase FISH, uit 653 patiënten die voor onderzoek werden doorverwezen. De grootte van de duplicaties, bepaald door FISH probes van bacteriële kunstmatige chromosomen (BACs) en P1 kunstmatige chromosomen (PAC), varieert van 3,4 Mb tot 6 Mb, en de uitwisselingspunten lijken een LCR te betrekken. Moleculaire analyse op basis van 15 korte tandem herhalingen bevestigde de grootte van de duplicaties en gaf aan dat ten minste 1 van de 15 loci een triplicatie had.

Cotter et al. (2005) screenden 372 patiënten die waren doorverwezen voor DGS/VCFS-testen en identificeerden 30 patiënten met een 22q11.2 deletie. Er werden geen patiënten geïdentificeerd met de 22q11.2 microduplicatie door interfase FISH. Zij stelden voor dat screening van een meer diverse patiëntenpopulatie, evenals van normale personen, de frequentie en het fenotype van het 22q11.2 microduplicatie syndroom beter zou karakteriseren.

Brunet et al. (2006) onderzochten 295 patiënten met sterk variërende manifestaties geassocieerd met DGS/VCFS en identificeerden 12 patiënten die een 22q11.2 deletie droegen, maar er werden geen patiënten met 22q11.2 microduplicatie geïdentificeerd. De auteurs suggereerden dat dit een zeldzame gebeurtenis is bij patiënten met DGS/VCFS kenmerken.

Om grote copy number varianten (CNVs) te onderzoeken die segregeren bij zeldzame frequenties (0,1 tot 1,0%) in de algemene bevolking als kandidaat neurologische ziekte loci, vergeleken Itsara et al. (2009) grote CNVs gevonden in hun studie van 2.500 individuen met gepubliceerde gegevens van getroffen individuen in 9 genoombrede studies van schizofrenie, autisme, en mentale retardatie. Zij vonden bewijs voor de associatie van duplicatie op chromosoom 22q11.2 met autisme en schizofrenie (CNV P = 0,330). Zij identificeerden 31 duplicaties in deze regio; 9 van deze waren ziekte-geassocieerd. Veel sterker bewijs werd verkregen voor associatie van deleties in deze regio met neurologische aandoeningen (zie 600850).

Sahoo et al. (2011) analyseerden 38.779 personen die naar het diagnostisch laboratorium waren verwezen voor microarray-testen op de aanwezigheid van copy number-varianten die 20 vermeende schizofrenie-gevoeligheidsloci omvatten. Zij analyseerden ook de indicaties voor onderzoek voor individuen met kopieën aantal varianten die overlappen met die gevonden in 6 individuen die doorverwezen werden voor schizofrenie. Na het uitsluiten van grotere winsten of verliezen die bijkomende genen omvatten buiten de kandidaat-loci (bv. winsten/verliezen van de hele arm), identificeerden Sahoo et al. (2011) 1.113 individuen met kopiegetalvarianten die schizofrenie-gevoeligheidsloci omvatten en 37 individuen met kopiegetalvarianten die de varianten overlapten die aanwezig waren in de 6 individuen die doorverwezen werden voor schizofrenie. Hiervan hadden er 1.035 een kopiegetalvariant van 1 van de 6 recurrente loci: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458), en 22q11.2 (192430). De indicaties voor onderzoek voor deze 1.150 individuen waren divers en omvatten ontwikkelingsachterstand, verstandelijke beperking, autisme spectrum, en meervoudige aangeboren afwijkingen. Sahoo et al. (2011) identificeerden de 22q11.2 microduplicatie bij 94 individuen; 10 waren de novo, 21 maternaal overgeërfd, 12 vaderlijk overgeërfd, en 51 van onbekende overerving. De gemiddelde leeftijd bij diagnose was 9,2 jaar met een leeftijdsbereik van 0,8 tot 43,3 jaar, en de indicaties voor onderzoek waren onder meer meervoudige aangeboren afwijkingen, aangeboren hartafwijking, falen om te gedijen, autisme, hypocalcemie, epileptische stoornis, postaxiale polydactylie, en klompvoeten. Deze duplicatie werd gezien in 63 van 23.250 gevallen die naar hun laboratorium werden verwezen voor een frequentie van 0,27% en helemaal niet in 5.674 controles, voor een p-waarde van minder dan 0,001 (zie Itsara et al., 2009). Sahoo et al. (2011) concludeerden dat de resultaten van hun studie, de grootste genotype-eerste analyse van schizofrenie vatbaarheidsloci tot dan toe, suggereerden dat de fenotypische effecten van kopiegetal varianten geassocieerd met schizofrenie pleiotroop zijn en het bestaan impliceren van gedeelde biologische paden tussen meerdere neurologische ontwikkelingsaandoeningen.

Kaminsky et al. (2011) presenteerden de grootste case-control studie met kopieënaantalvarianten tot dan toe, bestaande uit 15.749 gevallen van International Standards for Cytogenomic Arrays en 10.118 gepubliceerde controles, gericht op recurrente deleties en duplicaties waarbij 14 kopieënaantalvariantregio’s betrokken waren. Vergeleken met controles, waren 14 deleties en 7 duplicaties significant oververtegenwoordigd in gevallen, wat een klinische diagnose als pathogeen opleverde. De 22q11.2 duplicatie werd geïdentificeerd in 32 gevallen en 5 controles voor een p-waarde van 0,0011 en een frequentie van 1 op 492 gevallen.

Suzuki et al. (2009) bepaalden de invloed op de ontwikkeling van overexpressie van een ongeveer 190-kb segment van het menselijke chromosoom 22q11.2, dat de genen TXNRD2 (606448), COMT (116790) en ARVCF (602269) bevat, op het gedrag in bacterieel kunstmatig chromosoom (BAC) transgene muizen. BAC transgene muizen en wildtype muizen werden getest op hun cognitieve capaciteiten, affect- en stress-gerelateerd gedrag, en motorische activiteit op de leeftijd van 1 en 2 maanden. BAC transgene muizen benaderden een beloond doel sneller (d.w.z. stimulerend leren), maar waren tijdens de ontwikkeling gestoord in uitgesteld beloond afwisselen. Daarentegen waren BAC transgene muizen en wildtype muizen niet te onderscheiden in beloonde afwisseling zonder vertraging, spontane afwisseling, impuls inhibitie, sociale interactie, angst-, stress-, en angst-gerelateerd gedrag, en motorische activiteit. Vergeleken met wildtype muizen, hadden BAC transgene muizen een 2-voudig hoger niveau van COMT activiteit in de prefrontale cortex, striatum, en hippocampus. Suzuki et al. (2009) suggereerden dat overexpressie van dit 22q11.2 segment het incentive leren kan versterken en de langdurige instandhouding van het werkgeheugen kan belemmeren, maar geen duidelijke invloed heeft op het werkgeheugen als zodanig, affect- en stress-gerelateerd gedrag, of motorische capaciteit. Hoge kopie aantallen van dit 22q11.2 segment kan bijdragen tot een zeer selectieve reeks fenotypes in leren en cognitie tijdens de ontwikkeling.