OMIM Entry – # 616093 – BLOEDGROEP, ABO SYSTEEM

TEXT

Een nummerteken (#) wordt bij deze vermelding gebruikt omdat het ABO-bloedgroepensysteem gebaseerd is op variatie in het ABO-gen (110300) op chromosoom 9q34.2.

Het ABO-systeem, in 1900 ontdekt door Landsteiner (1900), is een van de belangrijkste bloedgroepsystemen in de transfusiegeneeskunde. Het ABO-systeem bestaat uit A- en B-antigenen en antilichamen tegen deze antigenen. Er zijn 4 hoofdgroepen in het ABO-systeem (A, B, AB, en O) die het resultaat zijn van 3 hoofdallelen (A, B, en O) van het ABO-gen (110300). Extra ABO-subgroepen worden geproduceerd door tientallen ABO-subgroep-allelen. De A- en B-antigenen zijn eerder koolhydraat- dan eiwitantigenen en worden gesynthetiseerd door een reeks reacties die door glycosyltransferasen worden gekatalyseerd. De laatste stap in hun biosynthese wordt gekatalyseerd door de A- en B-glycosyltransferasen, die respectievelijk gecodeerd worden door de A- en B-allelen van het ABO-gen. Personen met bloedgroep O produceren geen functionele A of B glycosyltransferasen en missen bijgevolg A en B antigenen. In tegenstelling tot veel andere bloedgroepsystemen veroorzaakt de aanwezigheid van natuurlijk voorkomende antilichamen tegen A- en B-antigenen bij personen die deze antigenen niet tot expressie brengen, een nadelige en mogelijk fatale uitkomst bij de eerste verkeerd gematchte transfusie. Omdat de A en B antigenen ook in andere cellen dan rode bloedcellen voorkomen, is ABO matching ook belangrijk bij cel-, weefsel- en orgaantransplantatie, en zijn ABO bloedgroepen belangrijk in de forensische wetenschap (review door Yamamoto, 2004).

In zijn overzicht merkte Yamamoto (2004) op dat de A en B allelen van ABO codominant zijn over het recessieve O allel.

Yamoto et al. (1990) ontdekten banden in noordelijke hybridisatie van mRNA’s van cellijnen die A-, B-, AB- of H-antigenen tot expressie brengen, hetgeen suggereert dat sequenties van ABO-genen slechts minimale verschillen vertonen en dat het onvermogen van het O-gen om A- of B-transferasen te coderen waarschijnlijk eerder te wijten is aan een structureel verschil dan aan het falen van expressie van de A- of B-transferasen. Yamamoto et al. (1990) toonden aan dat cellen van het histo-bloedgroep fenotype O een boodschap uitdrukken die vergelijkbaar is met die van de A en B allelen. Zij vonden inderdaad dat het O-allel in DNA-sequentie identiek is aan het A-allel, met uitzondering van een deletie van één enkele base, 258G, in het coderende gebied dicht bij de N-terminus van het eiwit (110300.0001). De deletie verschuift het leeskader, wat resulteert in de vertaling van een geheel ander eiwit. Het is daarom onwaarschijnlijk dat O individuen een eiwit tot expressie brengen dat immunologisch verwant is aan de A en B transferases, hetgeen overeenkomt met de afwezigheid van kruisreagerende eiwitten in O cellen wanneer een specifiek monoklonaal antilichaam gericht tegen oplosbaar A transferase wordt gebruikt. Yamamoto et al. (1990) rapporteerden ook de single-base substituties die verantwoordelijk zijn voor de 4 aminozuur substituties die de A en B glycosyltransferases onderscheiden. Aldus werd het ABO polymorfisme, ontdekt door Landsteiner (1900), 90 jaar later eindelijk opgehelderd.

Ugozzoli en Wallace (1992) pasten allelspecifieke PCR toe voor de bepaling van de ABO-bloedgroep. Johnson en Hopkinson (1992) toonden aan dat men PCR gevolgd door denaturerende gradiënt gelelektroforese (DGGE) kon gebruiken voor een snelle identificatie van de 6 voornaamste ABO-genotypes. De procedure onderscheidde ook tot nu toe onbeschreven polymorfismen die geassocieerd zijn met de O en B allelen, waardoor de informatie-inhoud van de locus als genetische marker van 3 tot 70% werd verhoogd. Het nut ervan voor de studie van ziekteassociaties en bij forensische identificatie werd eveneens benadrukt.

Zie 110300 voor informatie over mogelijke associaties van ABO-bloedgroepen met vatbaarheid voor infectieziekten, vatbaarheid voor pancreaskanker, en het gehalte aan oplosbaar E-selectine (SELE; 131210) in het bloed.

ABO was het eerste bloedgroepsysteem dat werd ontdekt, door Landsteiner aan het begin van de 20e eeuw (Landsteiner, 1900). Het voorkomen van natuurlijke antilichamen maakte de identificatie van rode celtypes mogelijk door agglutinatie van rode cellen bij menging met serum van sommige maar niet alle andere personen. Aanvankelijk waren de alternatieve genetische hypothesen hoofdzakelijk (1) meerdere allelen op één locus, en (2) twee loci met elk twee allelen, waarbij één locus A en niet-A bepaalt en de andere B en niet-B. Toepassing van het Hardy-Weinberg principe op bevolkingsgegevens door Felix Bernstein (1878-1956) en analyse van familiegegevens sloten het tweede alternatief uit en stelden het eerste vast. Crow (1993) maakte een overzicht van deze geschiedenis. Hij leidde zijn overzicht in met de volgende woorden: ‘Gewend als we nu zijn aan duizenden polymorfismen die bruikbaar zijn als menselijke chromosoom-markers, is het moeilijk te beseffen dat er in de eerste kwart eeuw van het Mendelisme slechts één goede marker was. Het is des te opmerkelijker dat de eenvoudige wijze van overerving pas werd begrepen toen de eigenschap al 25 jaar bekend was.’

De ontwikkelingen in de jaren 1950 en 1960 omvatten (1) het aantonen van associaties tussen bepaalde aandoeningen (maagzweer, maagkanker, trombo-embolische ziekte) en bepaalde ABO fenotypen, en (2) de ontdekking van de biochemische basis van ABO-specificiteit. Het is bekend dat de A- en B- allelen een specifiek glycosyltransfererend enzym bepalen. Het door het A-allel gevormde enzym is specifiek voor het toevoegen van N-acetylgalactosaminosyl-eenheden aan de uiteinden van de oligosaccharideketens in de laatste stadia van de synthese van de ABO-bloedgroep macromolecule. Het door het B-allel bepaalde enzym kan slechts één aminozuur verschillen van het door het A-allel bepaalde enzym, maar de functie ervan is D-galactosyl-eenheden aan het uiteinde toe te voegen. Het O-allel lijkt functieloos te zijn.

Op soortgelijke wijze als de opheldering van de oorsprong van de ABO bloedgroepen, werd het kleurenblindheid polymorfisme, waarvan gezegd kan worden dat het als eerste door John Dalton in 1798 werd beschreven, in 1986 in moleculaire termen opgehelderd (zie 303800), en het gerimpelde/ronde polymorfisme van de tuinerwt, dat door Mendel (1865) werd bestudeerd, werd op moleculair niveau verklaard door Bhattacharyya et al. (1990). De gerimpelde eigenschap wordt “rugosus” (symbool r) genoemd; de erwtenzaden van het RR- of Rr-genotype zijn rond. Gerimpelde zaden missen 1 isovorm van het zetmeel-branching enzym (SBEI), dat wel aanwezig is in ronde zaden. Bhattacharyya et al. (1990) toonden aan dat het SBEI-gen in het rr-genotype onderbroken is door een insertie van 0,8 kb die een transposabel element lijkt te zijn. Verlies van activiteit van SBEI leidt tot vermindering van de zetmeelsynthese, gepaard gaande met het niet omzetten van amylose in amylopectine. In rr-zaden zijn de niveaus van vrije sacharose hoger dan in RR-zaden, en dit leidt blijkbaar tot de waargenomen hogere osmotische druk en, bijgevolg, hoger watergehalte. De zaden verliezen een groter deel van hun volume tijdens de rijping, wat resulteert in het gerimpelde fenotype. Zie commentaar van Fincham (1990).

In studies van een familiaire 15p+ chromosomale variant berekenden Yoder et al. (1974) een lod score van 1.428 bij theta 0.32 voor koppeling tussen de p+ regio en de ABO bloedgroep locus. Deze gesuggereerde linkage aan 15p hield vervolgens geen stand.

Occasioneel kunnen een O moeder en een AB vader een AB kind baren. De interpretatie is cis-AB, d.w.z. beide allelen op hetzelfde chromosoom, of een allel met beide specificiteiten. Hummel et al. (1977) traceerden dit over 3 generaties. Bij overgeërfd mozaïcisme in het ABO-systeem is er sprake van een situatie waarbij, in een autosomaal dominant stamboompatroon, familieleden mozaïcisme vertonen van A-cellen en O-cellen, of B-cellen en O-cellen. Het resultaat is een “gemengd veld” agglutinatiepatroon. Dit fenotype wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een zwak allel en niet door een modifier gen. Bird e.a. (1978) vonden dat in een B-O mozaïek familie de getroffen personen lage niveaus van B-specifiek transferase hadden. Een merkwaardig kenmerk was dat één klasse van cellen bijna normaal B-antigeen had, terwijl de tweede klasse er geen had.

Watkins e.a. (1981) bekeken het bewijsmateriaal om de argumenten te weerleggen dat de genen die coderen voor het A-antigeen-geassocieerde alfa-3-N-acetyl-D-galactosaminyltransferase en het B-antigeen-geassocieerde alfa-3-D-galactosyltransferase niet allelisch zijn. Zij suggereerden dat voor het definitieve antwoord wellicht moet worden gewacht op de isolatie van de zuivere enzymen in voldoende hoeveelheden voor aminozuur-sequencing en onderzoek van de actieve sites (of, zo zou men kunnen toevoegen, sequencing van de genen zelf). Het aantonen van immunologische homologie van de 2 transferases geeft aan dat de verschillen in structuur van de 2 enzymen betrekkelijk klein zijn en dus niet onverenigbaar met die welke verwacht kunnen worden van de producten van allelische genen. Yoshida et al. (1982) concludeerden dat het bloedgroep A-allel een van de 3 gebruikelijke vormen kan aannemen, A1, A2, en Aint (voor intermediair), die elk een ander type van bloedgroep GalNAc-transferase bepalen.