Paracetamolvergiftiging

Synoniemen: acetaminophenvergiftiging

Achtergronden

Paracetamol is overal verkrijgbaar en bestaat al sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw. Het wordt op grote schaal voorgeschreven en is goedkoop over de toonbank te koop, waardoor het een veelgebruikt geneesmiddel is bij overdosering. Het is een zeer nuttig pijnstillend middel (alleen of in combinatie) en ook een koortswerend middel. Het wordt normaal gevonden als een 500 mg tablet, maar het wordt vaak gecombineerd met andere actieve ingrediënten in verschillende preparaten.

In het Verenigd Koninkrijk is het een van de meest voorkomende middelen van opzettelijke zelfbeschadiging. In Engeland en Wales waren er in 2016 219 sterfgevallen als gevolg van vergiftiging door paracetamol en verbindingen daarvan. Dit is een stijging van 11% ten opzichte van het voorgaande jaar. In een Engels huisartsenonderzoek kwam paracetamol naar voren als het meest voorkomende middel van zelfbeschadiging onder 10- tot 24-jarigen. Paracetamolvergiftiging is de meest voorkomende oorzaak van acuut leverfalen (ALF).

Om de incidentie van paracetamoloverdosering te verminderen, werd in 1998 in het Verenigd Koninkrijk wetgeving aangenomen om het aantal tabletten dat in één aankoop kon worden gekocht, te beperken: 16 tabletten op dit moment (tot 32 tabletten in apotheken). Bovendien werd paracetamol in blisterverpakkingen geleverd, waardoor het verkrijgen van de eigenlijke tabletten langer duurde.

De beperking van de verpakkingsgrootte heeft het aantal overdoses en het aantal sterfgevallen en levertransplantaties verminderd in Engeland en Wales, maar niet in Schotland. Sommige auteurs hebben deze daling echter betwist.

Het is belangrijk om te onthouden dat, wanneer paracetamol op therapeutische niveaus wordt gebruikt, het gewoonlijk veilig en effectief is. Het is echter bekend dat het innemen van >100mg/kg of >4 g per dag gedurende een paar dagen kan leiden tot hepatotoxiciteit.

Paracetamol-overdosering kan opzettelijk en per ongeluk voorkomen – dit laatste als gevolg van het grote aantal combinatieproducten dat over de toonbank verkrijgbaar is. Er zijn ook veel gevallen van accidentele vergiftiging bij kinderen.

Toxiciteit

Toch kan paracetamol bij veel volwassenen al ernstige of fatale bijwerkingen veroorzaken bij ongeveer 150 mg/kg. Er is een aanzienlijke variabiliteit tussen patiënten, die afhangt van leeftijd, gezondheid en stoffen die samen met de paracetamol worden ingenomen.

Het niveau is hoger voor jonge kinderen.

Er is een theoretisch argument voor een verhoogd risico bij enzyminductie of lage glutathionreserves. Er zijn gevallen bekend van mensen met chronisch alcoholisme die relatief kleine overdoses of zelfs therapeutische doses paracetamol innamen en leverfalen ontwikkelden. Bij nadere bestudering van deze case reports komen echter enkele inconsistenties aan het licht en het is niet duidelijk of deze allemaal enig substantieel bewijs leveren ter ondersteuning van de hypothese. Eén literatuuroverzicht concludeerde dat er weinig klinisch bewijs van goede kwaliteit was om te suggereren dat bepaalde groepen mensen een groter risico lopen op leverschade dan andere.

Pathofysiologie

Na orale inname wordt paracetamol goed geabsorbeerd uit de maag en dunne darm. Het bereikt een piekplasmaconcentratie in een uur, maar dit kan 30 minuten zijn als het in vloeibare of snel geabsorbeerde vorm wordt ingenomen. Het wordt hoofdzakelijk door de lever geïnactiveerd door conjugatie die leidt tot twee metabolieten; glucuronide of sulfaat. Het wordt vervolgens renaal uitgescheiden via de urine.

• Bij overdosering raakt de leverconjugatie overbelast, waardoor paracetamol via een alternatieve weg wordt gemetaboliseerd.
• Dit resulteert in een toxische metaboliet, N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI), die zelf door glutathion wordt geïnactiveerd, waardoor schade snel wordt voorkomen.
• Wanneer de glutathionvoorraden zijn uitgeput tot minder dan ongeveer 30%, reageert NAPQI met nucleofiele aspecten van de cel, hetgeen tot necrose leidt. Necrose treedt op in de lever en in de niertubuli.

Toxiciteit is verondersteld te zijn toegenomen bij patiënten met inductie van het P450-systeem door geneesmiddelen zoals rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine en alcohol. Dit kan voorkomen bij patiënten met lage glutathionreserves, als gevolg van:

• Genetische variatie.
• HIV-positieve status.
• Malnutritie.
• Alcoholgerelateerde of andere leverziekte.

Recent werk heeft echter twijfel doen rijzen over de vraag of de inductie van het P450-systeem enig effect heeft op de toxiciteit van paracetamol.

Patiëntjes (jonger dan 5 jaar) lijken er beter aan toe te zijn na paracetamolvergiftiging, misschien door een groter vermogen tot conjugatie met sulfaat, verbeterde ontgifting van NAPQI of grotere glutathionvoorraden. Er mag echter niet worden aangenomen dat de behandeling bij kinderen anders moet zijn dan bij volwassenen, aangezien geen gecontroleerd onderzoek een alternatieve pediatrische therapie heeft ondersteund.

Klinische kenmerken

• In de regel zijn de patiënten de eerste 24 uur asymptomatisch of hebben ze aspecifieke buikklachten (zoals misselijkheid en braken).
• Na 24 uur begint zich levernecrose te ontwikkelen (verhoogde transaminasen, pijn in het rechterbovenkwadrant en geelzucht), die kan leiden tot acuut leverfalen.
• Patiënten kunnen ook ontwikkelen:
  • Encefalopathie.
  • Oligurie.
  • Hypoglykemie.
  • Renaal falen – treedt meestal op rond dag drie.
  • Lactische acidose.

Beoordeling

Geschiedenis

• Aantal tabletten, formulering, eventuele gelijktijdige tabletten (voeg kruidengeneesmiddelen als stoffen toe, zoals sint-janskruid – een enzyminducer).
• Tijdstip van overdosis.
• Risico op zelfmoord – is er een briefje achtergelaten?
• Als er alcohol is gebruikt. Acute alcoholinname kan de leverenzymen remmen en de productie van het toxine NAPQI verminderen, terwijl chronisch alcoholisme de productie van NAPQI kan verhogen (hoewel het bewijs voor deze bezorgdheid eerder theoretisch dan op ervaring gebaseerd is).

Onderzoek

• In de regel is er weinig te vinden, totdat de patiënt ALF ontwikkelt.
• Als ALF zich ontwikkelt, kan het volgende worden gezien: geelzucht, leverklep, encefalopathie en gevoelige hepatomegalie.

Onderzoeken

• Paracetamolspiegel: neem de paracetamolspiegel vier uur na inname, of zodra de patiënt arriveert indien:
• Tijd van overdosering is meer dan vier uur.
• Gespreide overdosering (bij gespreide overdosering is de spiegel niet te interpreteren, behalve om de inname te bevestigen).
• U&E, creatinine – om op nierinsufficiëntie te letten en een uitgangswaarde te hebben.
• LFT’s: kunnen normaal zijn als de patiënt zich vroeg meldt, maar kunnen stijgen tot ALT >1000 IU/L. Dit is het enzym dat wordt gebruikt om hepatotoxiciteit aan te geven.
• Glucose: hypoglykemie komt vaak voor bij levernecrose – de capillaire bloedglucose moet elk uur worden gecontroleerd.
• Stollingsonderzoek: de protrombinetijd is de beste indicator voor de ernst van het leverfalen en de INR moet om de 12 uur worden gecontroleerd.
• Arterieel bloedgas; acidose kan in een zeer vroeg stadium optreden, zelfs wanneer de patiënt asymptomatisch is. Het wordt gezien bij maximaal 10% van de patiënten met ALF.
• FBC en salicylaatspiegels zijn niet routinematig vereist.

Lopende studies onderzoeken het gebruik van biomarkers voor toxiciteit om een nauwkeuriger voorspelling te doen over overdosering met paracetamol, om de afhankelijkheid van informatie over tijd sinds inname en initiële dosis (die vaak wordt verkregen van de patiënt of derden en zeer onnauwkeurig kan zijn) te ondervangen.

Management

Immediate management of a person who has taken a potentially toxic dose of a substance within the previous hour, is covered in the separate Acute Poisoning – General Measures article.

The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) changed the guidelines on management of paracetamol overdose in September 2012. Deze zijn sterk vereenvoudigd en omvatten een geactualiseerd, eenlijnig nomogram.

Opgemerkt moet worden dat dit nomogram ultraconservatief is en dat er internationaal een gebrek aan consensus is over het beheer van paracetamol-overdosering.

Alle patiënten bij wie de plasmaspiegel van paracetamol op of boven de lijn ligt die wordt getrokken tussen 100 mg/L op 4 uur en 15 mg/L op 15 uur na inname, moeten acetylcysteïne toegediend krijgen. Dit ongeacht eventuele risicofactoren voor hepatotoxiciteit.

In geval van twijfel over het tijdstip van inname (met inbegrip van een gespreide overdosis over een uur of meer), moet acetylcysteïne onverwijld worden toegediend. Er hoeft niet te worden verwezen naar het behandelingsnomogram.

Paracetamolvergiftiging in verband met paracetamol met gemodificeerde afgifte, intraveneuze paracetamol, massale paracetamoldoses (>1 g/kg) en overdosering met meerdere geneesmiddelen moet waar mogelijk worden besproken met een toxicologisch deskundige.

Verwijs naar de IC als er sprake is van fulminant leverfalen – degenen die behandeld worden met N-acetylcysteïne (NAC) naar het medische team en alle para-suïcidale behandelingen naar het psychiatrische team.

N-acetylcysteïne behandeling

NAC wordt verondersteld te werken door een aantal beschermende mechanismen. Het fungeert als een precursor voor glutathion, bevordert de normale conjugatie van overgebleven paracetamol, en levert ook thiolen die fungeren als antioxidanten. Het is vrijwel 100% effectief in het voorkomen van leverschade wanneer het binnen acht uur na inname wordt toegediend. Na acht uur neemt de werkzaamheid sterk af.

Drie opeenvolgende intraveneuze infusies moeten als volgt worden toegediend:

Er zijn thans geen specifieke contra-indicaties voor het gebruik van acetylcysteïne. Zelfs als er een eerder gerapporteerde reactie optreedt, wegen de voordelen van de behandeling op tegen de risico’s.

Specifieke, aan het gewicht gerelateerde doseringstabellen zijn beschikbaar als leidraad voor de gezondheidswerker. Kinderen krijgen dezelfde doses en behandeling als volwassenen, maar met een verminderde hoeveelheid intraveneuze vloeistof, omdat vochtoverbelasting een potentieel risico is.

Een volledige behandelingskuur bestaat uit drie opeenvolgende doses, die achtereenvolgens worden toegediend, zonder pauze tussen de infusies.

De behandeling wordt gewoonlijk voortgezet gedurende de periode dat NAC is gestart, ongeacht de eventuele plasmaspiegels. Dit duurt gewoonlijk 24 uur. NAC kan worden gestopt indien het is gestart voordat een geschikte paracetamolspiegel is gedaan, indien de spiegel onder de behandelingslijn ligt (wanneer het nomogram geldig is) en de patiënt normale LFT’s heeft en asymptomatisch is. NAC wordt gewoonlijk voortgezet indien de bloedtesten na de eerste kuur nog steeds aanzienlijk abnormaal zijn. De dosis hangt af van plaatselijke protocollen, maar is vaak gelijk aan die van de derde (laatst gegeven) zak.

Vóór ontslag is het verstandig om de INR, niertesten en LFT’s opnieuw te controleren. Patiënten moet worden geadviseerd terug te komen als braken optreedt na ontslag.

Late presentatie

De behandeling van patiënten die zich meer dan 24 uur na inname presenteren is controversieel. De behandeling wordt beschreven op Toxbase® en is vergelijkbaar met die tussen 8 en 24 uur na de overdosis.

• Met INR, creatinine, ALT en veneus zuur/base-evenwicht of bicarbonaat.
• Als een van deze abnormaal is, bespreekt u dit met het dichtstbijzijnde Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (0870 600 6266).

NB: de plasma-paracetamolconcentratie >24 uur na overdosering zal waarschijnlijk onder de detectiegrens liggen, zelfs na een aanzienlijke overdosering. Een meetbare paracetamolconcentratie meer dan 24 uur na inname wijst ofwel op een zeer grote overdosering, ofwel op een vergissing in het tijdstip van inname, ofwel op een gespreide overdosering. Patiënten bij wie paracetamol wordt aangetoond, moeten normaliter een volledige antidotale therapie ondergaan.

Paracetamol-overdosis tijdens zwangerschap

Paracetamol is het meest voorkomende geneesmiddel dat tijdens de zwangerschap in overdosis wordt ingenomen. De resulterende toxische metabolieten kunnen de placenta passeren en leiden tot hepatocellulaire necrose van levercellen van de moeder en de foetus.

NAC kan de toxische metabolieten in de circulatie van de moeder en de foetus binden terwijl het de placenta passeert. NAC lijkt veilig te zijn tijdens de zwangerschap en moet daarom worden toegediend.

Criteria voor verwijzing naar een gespecialiseerde afdeling

• Encefalopathie of verhoogde intracraniële druk (ICP). Tekenen van CZS-oedeem zijn bloeddruk >160/90 mm Hg (aanhoudend) of korte stijgingen (systolisch >200 mm Hg), bradycardie, decerebrate houding, extensor spasmen, en slechte pupilreacties. ICP monitoring kan helpen.
• INR >2,0 op of voor 48 uur of >3,5 op of voor 72 uur (meet INR dus elke 12 uur). De piekstijging treedt op rond 72-96 uur. LFTs zijn geen goede markers voor hepatocytendood.
• Renale stoornis (creatinine >200 μmol/L). Controleer urinestroom en dagelijks U&E en serumcreatinine (gebruik hemodialyse indien >400 μmol/L).
• Bloed pH <7,3 (melkzuurose leidt tot weefselhypoxie).
• Systolische BP <80 mm Hg ondanks adequate vloeistofresuscitatie.
• Hypoglykemie.
• Metabole acidose (pH <7,3 of bicarbonaat <18 mmol/L).

Prognose

De mortaliteit van ernstig leverfalen is <5% met goede ondersteunende zorg.

Hoewel levertransplantatie slechts een beperkte toepassing heeft, moeten patiënten zo vroeg mogelijk worden geïdentificeerd, bij voorkeur op de tweede dag. De huidige gegevens wijzen op een slechte prognose indien:

• Een arteriële pH <7,30 (waterstofionenconcentratie >50 nmol/L) op of na dag twee na overdosering (aangetroffen in ~70% van de gevallen met een slechte prognose).
• Een combinatie van een protrombinetijd van meer dan 100 seconden (INR >6.5), plasmacreatinine >300 μmol/L en leverencefalopathie van graad 3 of 4 (slechts een overlevingskans van 17%).
• Een toename van de protrombinetijd tussen dag drie en dag vier na overdosering.

Levertransplantatie is waarschijnlijk gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige hypotensie, ernstig cerebraal oedeem en ernstige infectie.