Volgens het Liber Pontificalis was hij in Griekenland geboren en was hij filosoof; dit is echter onzeker en wordt betwist door moderne westerse historici die aanvoeren dat de auteurs van het Liber Pontificalis hem verwarden met die van de tijdgenoot Xystus, die een Griekse student van het Pythagoranisme was.
Sixtus II herstelde de betrekkingen met de Afrikaanse en Oosterse kerken die door zijn voorganger waren verbroken vanwege de kwestie van de ketterse doop, opgeworpen door de ketterij van het Novatianisme.
In de vervolgingen onder keizer Valerianus in 258 werden talrijke bisschoppen, priesters en diakens ter dood gebracht. Paus Sixtus II was een van de eerste slachtoffers van deze vervolging en werd op 6 augustus onthoofd. Hij werd samen met zes diakens – Januarius, Vincentius, Magnus, Stephanus, Felicissimus en Agapitus – gemarteld. Lawrence van Rome, zijn bekendste diaken, stierf de marteldood op 10 augustus, vier dagen na zijn bisschop.
Sixtus wordt door sommigen beschouwd als de auteur van het pseudo-Cypriaanse geschrift Ad Novatianum, hoewel deze opvatting geen algemene aanvaarding heeft gevonden. Een andere compositie, geschreven te Rome, tussen 253 en 258, wordt algemeen aangenomen de zijne te zijn.