Perampanel: Nieuw mechanisme voor de behandeling van epilepsie

Ondanks de beste medische behandeling met de beschikbare anti-epileptica, blijft ongeveer 20-40 procent van de patiënten met epilepsie refractair voor de beschikbare anti-epileptica.1 Daarom is gezocht naar nieuwere farmacologische middelen met nieuwe mechanismen om in de onbeantwoorde behoefte te voorzien. Perampanel (Fycompa. Eisai, Inc.) is sinds kort beschikbaar voor gebruik in de Verenigde Staten en wordt sinds september 2012 in Duitsland gebruikt. Op basis van gegevens uit drie gerandomiseerde klinische onderzoeken werd perampanel goedgekeurd voor aanvullende behandeling van patiënten die lijden aan partiële epilepsie met of zonder secundaire generalisatie en die ten minste 12 jaar oud zijn.1,2

MECHANISME

Perampanel heeft een nieuw werkingsmechanisme. Perampanel (PER) is een eerste in zijn soort oraal actieve, selectieve, niet-competitieve alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoolpropionzuur (AMPA)-receptoragonist.3 AMPA-receptoren zijn postsynaptische ionotrope excitatoire receptoren met glutamaatbindingsplaatsen.3 Aangenomen wordt dat AMPA-receptoren deelnemen aan de inductie van aanvallen door excitatoire glutamatergische signalering te synchroniseren.4 Uit preklinisch onderzoek is gebleken dat perampanel doeltreffend is bij het voorkomen van aanvallen in modellen van partiële en gegeneraliseerde aanvallen, waaronder: maximaal elektroshockmodel, audiogeen aanvalsmodel, pentylenetetrazol geïnduceerd aanvalsmodel, amygdaloid kindling model en 6 Hz elektroshockmodel.1,4 In vitro bleek perampanel de AMPA gemedieerde stijging van het intracellulaire calcium te remmen, die concentratieafhankelijk was en waarvan wordt aangenomen dat hij de neuronale prikkelbaarheid vermindert.4,5 Het effect van perampanel in vitro op NMDA-receptoren was aanwezig, maar niet significant.4 In muismodellen van tonisch-klonische gegeneraliseerde aanvallen en absence aanvallen bleek PER krachtiger in het voorkomen van aanvallen dan carbamazepine en natriumvalproaat, en er waren aanwijzingen voor synergisme met fenytoïne, carbamazepine en valproaat.4

CLINISCHE PROEVEN

De voornaamste steun voor de goedkeuring van PER kwam van drie fase drie klinische onderzoeken, specifiek aangeduid als 304, 305 en 306. Deze studies werden gebruikt om een minimale effectieve dosis te identificeren en een effectief dosisbereik vast te stellen.7 Alle studies maakten gebruik van een experimentele groep bestaande uit patiënten met refractaire epilepsie ondanks één tot drie anti-epileptica.5,6,7 Alle studies omvatten een basislijnfase van zes weken voor het verzamelen van basislijnaanvalgegevens, gevolgd door een titratiefase van zes weken en een onderhoudsfase van 13 weken.5,6,7 Eindpunten waren een responspercentage van 50 procent en een procentuele verandering in aanvalsfrequentie.5,6,7

Trial 304. Driehonderdachtentachtig patiënten werden gerandomiseerd in een 1:1:1 verhouding naar 8 mg perampanel per dag, 12 mg perampanel per dag, of placebo. Mediane procentuele verandering in aanvalsfrequentie en 50 procent responderpercentage voor de 8mg groep waren -26,3% en 37,6% en -34,5% en 36,1% voor de 12mg groep, wat een verbetering liet zien ten opzichte van placebo.6

Trial 305. Driehonderdzesentachtig patiënten werden gerandomiseerd in een 1:1:1 verhouding naar 8 mg perampanel per dag, 12 mg perampanel per dag, of placebo.7 De mediane procentuele verandering in aanvalsfrequentie en 50 procent responders waren -30,5% en 33,3% voor de 8 mg dosis en -33,9% en -17,6% voor de 12 mg dosis.7 Zowel de 8 mg als de 12 mg doses toonden verbetering ten opzichte van placebo.7

Trial 306. Zevenhonderdzes patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 naar 2 mg, 4 mg, 8 mg perampanel per dag of placebo.5 De mediane procentuele verandering in aanvalsfrequentie en de 50 procent responders waren: -13,6% en 20,% voor de dosis van 2mg, -23,3% en 28,5% voor de dosis van 4mg, en -30,8% en 34,9% voor de dosis van 8mg.5 De responders waren significant in vergelijking met placebo voor de dagelijkse doses van 4mg en 8mg.5 De dosis van 2mg was niet statistisch verschillend in vergelijking met placebo.5

In totaal ondersteunen deze studies een dosisresponsieve vermindering van de aanvalslast voor PER bij doses van 4-12 mg per dag.

PHARMACOLOGIE

PER heeft een lang halfwaardetijd van 70-120 uur, waardoor eenmaal daags doseren mogelijk is.1,2,5 De aanbevolen dosis varieert van 4-12 mg, gebaseerd op de hierboven genoemde klinische onderzoeken.1,2 PER wordt snel en volledig geabsorbeerd na orale toediening.1 Steady state plasmaconcentraties worden bereikt binnen 14 dagen na orale toediening.5 De eiwitbinding is 95%.1 PER heeft een aanzienlijk metabolisme via het p450-systeem, daarom kan de concentratie van PER aanzienlijk worden verlaagd in aanwezigheid van p450-inductoren, zoals fenytoïne of carbamazepine.1,2 Er wordt echter niet verondersteld dat PER de plasmaconcentratie van andere anti-epileptische geneesmiddelen beïnvloedt. Bij diermodellen zijn geen significante effecten op de vruchtbaarheid vastgesteld, noch zijn er teratogene effecten gesignaleerd.5 Het instellen van een therapie met perampanel vereist stapsgewijze titratie. De startdosis PER is 2 mg PER per dag voor patiënten die geen inducerende AED’s gebruiken en 4 mg PER per dag voor patiënten die inducerende middelen gebruiken. PER kan wekelijks met 2 mg worden verhoogd tot een totale dosis van 12 mg per dag, afhankelijk van de verdraagbaarheid en de aanvalscontrole.2 Titratie dient te worden vertraagd bij patiënten op leeftijd of met lichte tot matige leverinsufficiëntie.2 PER wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstig nier- of leverfalen.2

BIJWERKINGEN

Bijwerkingen komen overeen met die van andere anti-epileptica en bestaan voornamelijk uit duizeligheid, slaperigheid, diplopie, ataxie.2

Bijwerkingen

Bijwerkingen komen overeen met die van andere anti-epileptica en bestaan voornamelijk uit duizeligheid, slaperigheid, diplopie, ataxie.2 Tijdens de drie fase III-behandelingsonderzoeken waren de meest voorkomende behandelingsbijwerkingen duizeligheid, slaperigheid, ataxie, hoofdpijn en prikkelbaarheid.5,6,7 Verergerende aanvallen, gedefinieerd als >50% toename ten opzichte van de uitgangswaarde, werden gezien bij acht tot elf procent van de patiënten die werden behandeld met 2-12 mg PER, vergeleken met een toename van 10-15 procent in de placebogroepen.5,6 De gewichtstoename was groter dan bij de placebopopulatie.6 Met uitzondering van de gewichtstoename waren de bijwerkingen dosisafhankelijk.5,6,7 Duizeligheid en slaperigheid waren de meest voorkomende bijwerkingen die aanleiding gaven tot het staken van de behandeling of het verlagen van de dosis.5,6 Gezien het werkingsmechanisme omvatten psychiatrische bijwerkingen geen gedragsgebeurtenissen, zoals die worden gezien bij pcp-vergiftiging.6 Psychiatrische bijwerkingen omvatten echter wel slapeloosheid, angst, agressie, verwarde toestand en woede.6 Er werden geen significante EKG-veranderingen waargenomen.5

EFFECTEN TOT DATE

Perampanel was eerder dan de VS beschikbaar voor gebruik in Duitsland. Vroege ervaringen met 74 patiënten met add-on perampanel werden gemeld van september 2012 tot juni 2013.8 Deze populatie bleek refractair te zijn voor meerdere andere geneesmiddelen, epilepsiechirurgie en neurostimulatie, en omvatte meerdere aanvalstypes, met name: LGS, structureel en metabolisch, en idiopathisch.8 De patiënten in deze studie gebruikten tussen één en vier anti-epileptica op baseline.8 In deze moeilijk te reageren populatie melden de auteurs een responspercentage van 46 procent, zoals bepaald door een aanvalsreductie van 50 procent of meer.8 Bijwerkingen waren voornamelijk duizeligheid en slaperigheid, zoals voorspeld door eerdere trials.8

Meer recent rapporteerden Krauss et al. globale veiligheidsresultaten voor patiënten die deelnamen aan uitbreidingsstudie 307. Deze studie volgde meer dan 1.200 patiënten die eerder een van de drie fase III-behandelingsonderzoeken met PER hadden voltooid.10 De patiënten werden getitreerd tot hun maximaal getolereerde dosis, gevolgd door open label onderhoud.10 Er werden geen nieuwe veiligheidsproblemen waargenomen en verminderingen in de aanvalsfrequentie waren stabiel voor patiënten die tot drie jaar aan PER waren blootgesteld.10

CONCLUSIE

PER is een nieuw beschikbaar anti-epilepticum met een nieuw mechanisme dat veelbelovend is gebleken in klinische onderzoeken en vroeg klinisch gebruik. De werkzaamheid is vergelijkbaar met en de bijwerkingen zijn consistent met andere eerder goedgekeurde AED’s.

Michelle L. Dougherty, MD is directeur van het Capital Institute for Neurosciences Epilepsy and Seizure Disorders Program bij Capital Health in Pennington, NJ.

1. Steinhoff, BJ. Werkzaamheid van perampanel: Een overzicht van gepoolde gegevens. Epilepsia, 55(suppl1):9-12,2014.
2. Fycompa package insert
3. Steinhoff, BJ. Inleiding: Perampanel- Nieuw werkingsmechanisme en nieuwe optie voor patiënten met epilepsie. Epilepsia. (55 supp. 1) pp. 1-2, 2014.
4. Hanada, T. Et al. Perampanel: A novel, orally active, no competitive AMPA receptor antagonist that reduces seizure activity in rodent models of epilepsy. Epilepsia. 52: 1331-1340, 2011.
5. Krauss, GL. Et al. Gerandomiseerde fase III-studie 306: Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures. Neurology, 78: 1408-1415, 2012.
6. French, JA. Et al. Adjunctief perampanel voor refractaire partiële beginnende aanvallen: Randomized phase III study 304. Neurology, 79: 589-596, 2012.
7. French, JA. Et al. Evaluatie van adjunctief perampanel bij patiënten met refractaire partiële beginnende aanvallen: resultaten van gerandomiseerd globaal fase III-onderzoek 305. Epilepsia 54: 117-125, 2013.
8. Steinhoff, BJ. Et al eerste klinische ervaring met perampanel- de Kork ervaring bij 74 patiënten. Epilepsia 55: 16-18, 2014.
9. Rugg-Gunn, F. Adverse effects and safety profile of perampanel: A review of pooled data. Epilepsia, 55(suppl. 1):13-15,2014.
10. Krauss, GL. Et al. Lange termijn veiligheid van perampanel en aanvalsuitkomsten bij refractaire partiële beginnende aanvallen en secundair gegeneraliseerde aanvallen: Resultaten van fase III uitbreidingsstudie 307. **(*):1-11, 2014.