Piebaldisme

Piebaldisme (ICD-9-CM 709.09)

Bent u zeker van de diagnose?

Waarop moet u letten in de anamnese

Piebaldisme is een zeldzame genetische pigmentatiestoornis met variabel fenotype. Het wordt gekenmerkt door opvallende vlekken van witte huid (leukoderma) en wit haar (poliosis). Het is duidelijk bij de geboorte, met cutane depigmentatie variërend van alleen een witte voorhoofdsknobbel met minimale ventrale depigmentatie, tot bijna een volledig lichaam en haar depigmentatie.

Karakteristieke bevindingen bij lichamelijk onderzoek

Bij lichamelijk onderzoek, kunnen de klinische bevindingen variëren en omvatten aangeboren vlekken van witte huid, voornamelijk op het midden voorhoofd, borst, buik en extremiteiten, en een witte voorhoofdsknobbel (figuur 1,figuur 2). Een kenmerkende eigenschap van piebaldsim is dat deze vlekken soms gehyperpigmenteerde macules kunnen bevatten (figuur 3). De witte voorhoofdsknobbel is een driehoekige of ruitvormige witte macule op de middellijn van de voorhoofdshuid of het voorhoofd. De mediale delen van de wenkbrauwen en wimpers kunnen wit zijn.

Figuur 1.

Figuur 2.

Figuur 3.

Bij piebaldisme zijn de witte vlekken zowel aangeboren als stabiel van grootte en vorm. In mildere gevallen is echter beperkte repigmentatie gemeld.

Café-au-lait vlekken komen vaak voor bij piebaldisme, en ook axillaire en/of inguinale sproeten komen vaak voor, waardoor bij verschillende patiënten met piebaldisme ten onrechte de diagnose neurofibromatose is gesteld. Melanocyten in het oog of oor zijn zelden aangetast bij deze ziekte. In tegenstelling tot het Waardenburg-syndroom gaat piebaldisme niet gepaard met doofheid en leidt het vaker tot witte, gedepigmenteerde (melanocytenvrije) huidgebieden dan tot haaraantasting.

Verwachte resultaten van diagnostisch onderzoek

Histologisch gezien zijn melanocyten volledig afwezig in de gedepigmenteerde macules. Een huidbiopsie is echter meestal niet nodig omdat de diagnose piebaldisme meestal op klinische gronden wordt gesteld. Laboratoriumonderzoek of beeldvormend onderzoek dragen niet bij tot de diagnose. Aangezien piebaldisme een erfelijke aandoening is, moet de familieanamnese worden nagegaan. Bij patiënten met een atypische presentatie en een vermoeden van piebaldisme zal een karyotype met hoge resolutie, en eventueel fluorescente in situ hybridisatie (FISH) met een KIT-sonde, de diagnose bevestigen.

Bevestiging van de diagnose

Differentiële diagnose van piebaldisme omvat andere aangeboren of verworven aandoeningen die worden gekenmerkt door gedepigmenteerde huidlaesies:

Verworven depigmentatiestoornissen

Vitiligo: de aandoening is niet aanwezig bij de geboorte. De aandoening begint meestal in de kindertijd of jongvolwassenheid. Gedepigmenteerd haar. Gedepigmenteerde witte vlekken met symmetrische betrokkenheid. Neiging tot perioriorescentie van de huid. Koebner fenomeen. Kan progressief zijn. Associatie met auto-immuunziekten (Hashimoto thyroiditis, ziekte van Graves, alopecia areata, insuline-afhankelijke diabetes mellitus, pernicieuze anemie)

Vogt-Koyanagi-Harada syndroom: een auto-immuunziekte die de ogen, de huid, het auditieve systeem en het centrale zenuwstelsel aantast. Komt zelden voor bij mensen met een blanke huid. Auto-immuunziekte. Vier opeenvolgende fasen: prodromale fase (koorts, hoofdpijn, braken, meningismus, mentale statusveranderingen), uveitische fase, herstellende fase (vitiligo, polio van de hoofdhuid, wenkbrauwen, wimpers en haren van de oksels), vierde fase van recidiverende aanvallen van uveïtis

Aangeboren depigmentatiestoornissen:

Oculocutaan albinisme: Cutane gevoeligheid voor ultraviolette straling, visuele afwijkingen (nystagmus, fotofobie, verminderde gezichtsscherpte), verhoogd risico op nonmelanoma huidkankers

Hermansky-Pudlak syndroom: Zeldzaam, oculocutaan albinisme, tekort aan bloedplaatjesopslagpool resulterend in bloedingsdiathese, ceroïde opslagziekte resulterend in longfibrose, nierfalen, granulomateuze colitis. Dodelijk in het vierde of vijfde decennium van het leven door longfibrose

Chediak-Higashi syndroom: Uiterst zeldzaam, oculocutaan albinisme, neutropenie, recidiverende infecties, trombocytopenie, bloedingsdiathese, neurologische defecten. Fataal in de eerste tien jaar van het leven door infecties of bloedingen

Griscelli syndroom: Uiterst zeldzaam, oculocutaan albinisme, ernstige immunodeficiëntie, neurologische defecten. Fataal in de eerste tien levensjaren

Waardenburgs sydnroom (typen 1-4): witte huidvlekken, congenitale doofheid, heterochromie iridis, dystopia canthorum.

Andere huidziekten met gehypopigmenteerde macules

Hypopigmenteerde mycosis fungoides (MF): Dit is een zeldzame variant van MF, voornamelijk gemeld bij patiënten van Aziatische of Afrikaanse afkomst. Het presenteert zich met persisterende, vaak pruritische, hypopigmentaire vlekken op niet-fotodistribueerde delen van het lichaam.

Tuberous sclerosis: Aan specifieke diagnostische criteria moet worden voldaan om de diagnose te kunnen stellen. Hypopigmentaire (gebroken witte) laesies omvatten segmentale hypomelanose, confetti-achtige hypopigmentaire macules, asbladmacules.

Tinea versicolor: Cutane schimmeldermatose veroorzaakt door Malassezia furfur. Hypopigmenteerde plaques met schilfering, meestal gelokaliseerd op de romp. Recidief komt vaak voor

Nevus depigmentosus: Congenitale hypopigmented macule of plaque. Stabiel. Overschrijdt de middellijn niet. Uiting van mozaïcisme

Nevus anemicus: Congenitale, gelokaliseerde vasculaire aandoening. Hypopigmented macule. Normale melanocyten en melanine. Wrijven over de laesie veroorzaakt geen erytheem. Verdwijnt bij diascopie

Wie loopt risico deze ziekte te ontwikkelen?

Piebaldisme is zeldzaam, met een geschatte incidentie van 1 op 100.000. Het wordt overgeërfd als een typische autosomaal dominante aandoening, met gelijke frequenties bij mannen en vrouwen. Een positieve familieanamnese is aanwezig. Sommige patiënten zijn gemeld met sporadische, niet-familiaire piebaldisme, geassocieerd met dysmorfe kenmerken en meestal mentale retardatie.

Prenatale diagnose van piebaldisme is mogelijk door DNA-gebaseerde mutatie-analyse van het KIT-gen. Mutaties van het KIT-gen worden niet gevonden bij ongeveer een kwart van de patiënten met typisch piebaldisme, wat suggereert dat bijkomende, nog niet geïdentificeerde, menselijke piebaldismeloci een rol kunnen spelen.

Wat is de oorzaak van de ziekte?

Etiologie

Piebaldisme is een zeldzame, autosomaal dominante menselijke congenitale pigmentstoornis die wordt gekenmerkt door hypomelanose. De ontwikkeling en functie van melanocyten verloopt via een complexe route, en mutaties op verschillende strategische punten leiden tot verschillende ziektebeelden. In het bijzonder kunnen mutaties invloed hebben op:

• melanobastmigratie van de neurale lijst naar de huid (syndroom van Waardenburg, piebaldisme)

• melaninesynthese in het melanosoom (oculocutaan albinisme)

• melanosoomvorming in de melanocyten (Hermansky-Pudlak syndroom, Chediak-Higashi-syndroom)

• overbrenging van rijpe melanosomen naar de uiteinden van de dendrieten

Pathofysiologie

Piebaldisme ontstaat door mutaties die te maken hebben met de ontwikkeling en migratie van melanoblasten van de neurale lijst naar de huid. Piebaldisme bij de mens is het gevolg van heterozygote “loss-of’-fuction”-mutaties van het KIT-gen, dat op chromosoom 4q12 in kaart is gebracht. KIT codeert voor de transmembraan tyrosinekinase-receptor op celoppervlak voor het KIT-ligand (mestcel-groeifactor, stamcelfactor, staalfactor) dat betrokken is bij de ontwikkeling van pigmentcellen.

De KIT-receptor bestaat uit een extracellulair domein van 5 immunoglobuline herhalingen, een transmembraandomein, en een intracellulair tyrosinekinase domein. De mutaties van cKIT die zijn geïdentificeerd in piebald patiënten variëren van grove deleties tot missense defecten, en worden alle overgeërfd als autosomaal dominante eigenschappen, wat doseringseffect suggereert. Er is een correlatie tussen genotype en het resulterende klinische fenotype, afhankelijk van de plaats van de mutatie binnen het KIT-gen. Mutaties (van welk type dan ook) in of nabij het transmembraangebied worden geassocieerd met een intermediair ernstig fenotype. Frameshiftmutaties in het aminoterminale extracellulaire ligandbindingsdomein resulteren in een mildere vorm van de aandoening, terwijl puntmissense-mutaties in het intracellulaire tyrosinekinasedomein worden geassocieerd met het ernstigste fenotype.

Ook zijn SCF- en SLUG-mutaties geïdentificeerd bij menselijke piëbaldisme. In het bijzonder is piebaldisme in verband gebracht met inactiverende muaties of deleties in het SLUG-gen op chromosoom 8q11. Deze mutaties resulteren in verminderde receptor tyrosine kinase signalering, verminderde ontwikkeling van melanoblasten, en een afname van melanogenese. Bij mensen met piebaldisme die geen c-KIT mutaties hebben, werden heterozygote deleties gevonden die de SLUG coderende regio omvatten. SLUG mutatie werd ook gemeld in Waardenburg syndroom type 2, en een mechanisme dat wordt voorgesteld om deze effecten te verklaren betreft de binding van MITF aan de SLUG promoter.

Er zijn enkele patiënten gemeld bij wie sporadische, niet-familiaire piebaldisme, geassocieerd met dysmorfische kenmerken en meestal mentale retardatie, het gevolg is van chromosomale deleties en andere herschikkingen die het KIT gen beïnvloeden. Veel patiënten met atypische presentaties van piebaldisme hebben geen detecteerbare defecten van KIT of SLUG, wat suggereert dat deze patiënten mutaties in andere genen kunnen hebben die nog niet zijn ontcijferd.

Er zijn meldingen van een KIT-mutatiedrager met sensorineurale doofheid en geen cutane pigmentaire veranderingen, wat een mogelijk overlappingssyndroom tussen piebaldisme en Waardenburg-syndroom suggereert.

Systemische implicaties en complicaties

Piebaldisme is een goedaardige aandoening die alleen een cosmetisch probleem oplevert. Patiënten met piebaldisme vertonen dus meestal alleen de karakteristieke depigmentatie van huid en haar.

Bij piebald-patiënten is de pigmentatie van het netvlies en de irissen normaal, zijn er geen afwijkingen van de oogkassen die bij albinisme voorkomen, en is het gezichtsvermogen normaal.

Melanocyten in het oor zijn zelden aangedaan bij piebaldisme, en dus, in tegenstelling tot Waardenburg syndroom, gaat piebaldisme niet gepaard met doofheid.

Behandelingsmogelijkheden

Behandelingsmogelijkheden zijn samengevat in tabel I.