Discussie
Weinig andere richtlijnen hebben een quasi universele wereldwijde acceptatie gekregen als de 2014 AAP-richtlijn over bronchiolitis . Daarom had onze analyse van de geregistreerde klinische studies over de behandeling van acute virale bronchiolitis twee belangrijke vragen: (1) Kan een publicatiehiaat de aanbevelingen van de richtlijn hebben beïnvloed en (2) had de richtlijn invloed op de publicatiestatus van latere klinische trials?
Voor het eerste deel van onze analyse werd alleen rekening gehouden met klinische trials waarvan de resultaten beschikbaar konden zijn geweest vóór de voltooiing van de AAP-richtlijn. In de richtlijn worden slechts enkele therapeutische opties aanbevolen: zuurstof (bij een zuurstofsaturatie van minder dan 90%), adequate vochtinname, en inhalatie met hypertonische zoutoplossing. Er werden geen ongepubliceerde studies over aanvullende zuurstof of vochtinname gevonden. Wel zijn twee studies over het gebruik van hypertone zoutoplossing afgerond, maar niet gepubliceerd voordat de AAP-richtlijn werd uitgebracht. De richtlijn geeft een zwakke aanbeveling om vernevelde hypertonische zoutoplossing toe te dienen aan zuigelingen en kinderen die opgenomen zijn in het ziekenhuis voor bronchiolitis, maar beveelt het gebruik ervan niet aan op de spoedeisende hulp (ED). Een van de ongepubliceerde studies vergeleek het aantal ziekenhuisopnames van zuigelingen die zich met bronchiolitis op de SEH meldden in het jaar waarin vernevelde hypertonische zoutoplossing werd gebruikt, met de twee voorgaande jaren waarin vernevelde hypertonische zoutoplossing niet werd gebruikt in één centrum in Frankrijk (NCT01460524). Aan deze studie alleen al namen 2580 patiënten deel, wat ongeveer 10% meer is dan de som van alle patiënten (2294) uit 14 in de AAP-richtlijn geanalyseerde studies. De resultaten van deze studie zouden dus wel eens van invloed kunnen zijn geweest op de aanbevelingen voor het gebruik van hypertone zoutoplossing op de eerste hulp. De andere ongepubliceerde klinische studie (NCT01238848) onderzocht de effecten van hypertonische zoutoplossing versus normale zoutoplossing in combinatie met albuterol bij 82 kinderen die al in het ziekenhuis waren opgenomen voor matige bronchiolitis. Het is onwaarschijnlijk dat deze studie van invloed zou zijn geweest op de aanbevelingen van de AAP.
De AAP-richtlijn raadt verschillende andere therapeutische maatregelen expliciet af: bronchodilatoren (albuterol of salbutamol), antibiotica, epinefrine, steroïden, en thoraxfysiotherapie. In onze analyse vonden wij geen ongepubliceerde studies over het gebruik van bronchusverwijders of antibiotica. Eén ongepubliceerde klinische studie met 82 deelnemers (NCT00435994) onderzocht de productie van VEGF uit neusspoeling na inhalatie met epinefrine bij respectievelijk zuigelingen met bronchiolitis en gezonde controles. De gepubliceerde resultaten van deze studie zouden de richtlijn dus niet hebben beïnvloed. We identificeerden één ongepubliceerd onderzoek met 94 patiënten naar het gebruik van steroïden bij acute bronchiolitis (NCT02571517). In deze studie kregen kinderen die in het ziekenhuis waren opgenomen voor matige tot ernstige bronchiolitis intraveneus methylprednisolon en/of oraal prednisolon gedurende zeven dagen. Verschillende klinische eindpunten (ernstscores van de ziekte, röntgenfoto’s van de borst, opname op de PICU, noodzaak tot mechanische beademing) werden gedefinieerd als primaire en secundaire uitkomsten op dag 7. Interessant is dat de AAP-richtlijn zich concentreert op het aantal ziekenhuisopnames voor het gebruik van steroïden, maar geen bewijs levert voor een gebrek aan efficiëntie bij kinderen die al in het ziekenhuis waren opgenomen voor bronchiolitis. De resultaten van deze ongepubliceerde studie zouden dus van invloed kunnen zijn geweest op de officiële aanbevelingen. Verschillende aanbevelingen in de richtlijn worden ondersteund door bewijs van lage kwaliteit, bijvoorbeeld de aanbeveling om geen aanvullende zuurstof toe te dienen indien SpO2 >90% (Expert Opinion; Bewijskwaliteit D). Veel zuigelingen met bronchiolitis hebben bij ontslag uit het ziekenhuis een lagere basale SpO2 dan gezonde controlekinderen en een verhoogde zuurstofdesaturatie-index tijdens de slaap. De pathofysiologische en klinische gevolgen van milde nachtelijke hypoxemie en vooral van het intermitterende type zijn onbekend, daarom is verder onderzoek nodig.
Er zijn ook therapieën voor bronchiolitis waarover klinische trials in het register zijn opgenomen, maar die niet in de richtlijn worden behandeld. Montelukast wordt in bijlage 1 genoemd als een MedLine zoekterm, maar het gebruik ervan wordt niet in de tekst besproken. De Klinische trials database vermeldt in totaal zes studies naar montelukast bij bronchiolitis, waarvan er twee alleen de farmacokinetiek onderzochten. Van de overige vier klinische onderzoeken zijn er twee gepubliceerd. Een kleine studie met 53 deelnemers vond geen voordeel van montelukast bij patiënten met acute ziekte. Een tweede multicenter studie met 1125 deelnemers richtte zich op post-RSV bronchiolitis gedurende een observatieperiode van 24 weken . Ook hier werden geen gunstige effecten van montelukast waargenomen. Anderzijds identificeerden wij twee ongepubliceerde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar het gebruik van montelukast bij acute bronchiolitis, beide met aanzienlijke aantallen deelnemers (NCT01370187: n = 146; NCT00863317: n = 141). Men kan speculeren dat de AAP montelukast in de richtlijn zou hebben afgeraden als de resultaten van de twee ongepubliceerde studies tot dezelfde conclusie zouden zijn gekomen als de gepubliceerde.
Ten slotte analyseerden we de database om na te gaan of de AAP-richtlijn de publicatiestatus van klinische trials bij kinderen met acute bronchiolitis zou kunnen hebben beïnvloed. Het was indrukwekkend dat het percentage ongepubliceerde studies verdubbelde na het uitbrengen van de richtlijn. Onder de ongepubliceerde studies die na 2014 werden afgerond, waren er vier over het gebruik van vernevelde hypertonische zoutoplossing (NCT02538458, NCT02233985, NCT03143231, NCT03614273). Het is waarschijnlijk dat, gezien de op zijn minst zwakke aanbeveling van de richtlijn om het te gebruiken bij gehospitaliseerde patiënten, er een publicatiebias is met betrekking tot positieve resultaten. Met andere woorden, de loutere bevestiging van de officiële aanbevelingen is misschien niet de moeite van de publicatie waard geweest. Hetzelfde kan gelden voor twee andere ongepubliceerde studies over het gecombineerde gebruik van respectievelijk hypertonische zoutoplossing, dexamethason en epinefrine (NCT01834820) en thoraxfysiotherapie (NCT02853838). Anderzijds zijn er mogelijke therapieën die in een herziening van de richtlijn in de nabije toekomst aan de orde zouden kunnen komen, zoals het gebruik van een high flow nasale canule (HFNC). Aangezien er verschillende klinische studies zijn die positieve effecten van HFNC bij acute bronchiolitis hebben gevonden, zal dit misschien de hoofdonderzoekers motiveren om de resultaten van drie recente studies te publiceren die nog niet zijn gepubliceerd (NCT02791711, NCT01498094, NCT02856165).
Deze studie heeft verschillende beperkingen. We hebben geen andere databanken voor klinische proeven onderzocht (bv. EU-CTR of het Duitse register voor klinische proeven), omdat ClinicalTrials.gov algemeen als het grootste en belangrijkste register voor klinische proeven wordt beschouwd. Alleen geregistreerde klinische proeven konden worden geanalyseerd omdat het bestaan van niet-geregistreerde proeven voor ons niet transparant was. Om te voorkomen dat een klinische proef ten onrechte als ongepubliceerd zou worden geclassificeerd, hebben wij een semantische literatuursearch in PubMed en GoogleScholar uitgevoerd en hebben wij contact opgenomen met onderzoekers en sponsors. Wij gingen ervan uit dat de bij ClinicalTrials.gov ingediende gegevens nauwkeurig en volledig waren, zoals voorgeschreven door de FDAAA . We hebben niet vergeleken of het vooraf gespecificeerde statistische analyseplan en de vooraf gespecificeerde onderzoeksvragen van de studie consistent waren met de gepubliceerde rapporten, omdat deze informatie niet voor alle studies in het publieke domein was.
Concluderend, publicatiebias of publicatiekloof is een alomtegenwoordig probleem in de klinische wetenschap. Steeds vaker worden studieresultaten niet tijdig gerapporteerd, of helemaal niet gepubliceerd. De therapie van acute virale bronchiolitis is een belangrijke taak voor kinderartsen tijdens het winterseizoen, en het wordt ondersteund door een zeer gewaardeerde richtlijn die wereldwijd wordt gevolgd. Maar zelfs deze richtlijn is mogelijk aangetast door een publicatiekloof en kan op zijn beurt onderzoekers hebben ontmoedigd om hun resultaten te publiceren na het uitbrengen ervan.