Eeuwen van onderzoek heeft een centrale rol vastgesteld voor presynaptisch mesostriataal dopamine disfunctioneren, in het bijzonder verhoogde dopamine synthese en afgifte capaciteit, in de pathoaetiologie van psychose1, 2. De vraag hoe precies een verhoogde striatale dopamine synthese en afgave capaciteit de symptomen en verschijnselen van psychose veroorzaakt, blijft echter onopgelost2, 3.
De rol van dopamine in de basale ganglia werd eerst alleen gezien in termen van motorische functie. Daaropvolgend elektrofysiologisch onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat het een rol speelt bij de verwerking van beloningen en motivatie4. Recente preklinische studies hebben aangetoond dat mesostriatale dopamine signalering een veel genuanceerdere rol heeft in cognitie, en in het bijzonder een cruciale rol in het verwerken van de opvallendheid van stimuli5. Deze inzichten kunnen de verklarende kloof tussen neurobiologie en fenomenologie overbruggen, en verklaren hoe dopaminedisfunctie ten grondslag zou kunnen liggen aan psychotische symptomen.
Verschillende lijnen van bewijs duiden erop dat schizofrenie een stoornis is van abnormale dopaminesignalering. Geneesmiddelen die de afgifte van striatale dopamine verhogen, kunnen psychose veroorzaken, en de werkzaamheid van een antipsychoticum is evenredig met zijn vermogen om de D2/3-receptoren te antagoniseren6. Onderzoek met positronemissietomografie (PET) levert sterke aanwijzingen dat de dopaminesynthese en -afgifte bij patiënten met schizofrenie verhoogd zijn in vergelijking met controlepersonen, zowel in het striatum1 als in de middenhersenen waar de neuronen vandaan komen7. Bovendien worden deze verhogingen ook gezien bij patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van schizofreniforme psychose8 en zijn ze specifiek gekoppeld aan degenen die later een psychose ontwikkelen9. Striatale dopaminerge disfunctie is dus voorgesteld als een laatste gemeenschappelijke route die leidt tot psychose bij schizofrenie6. Om de vraag te beantwoorden hoe deze neurochemische afwijking samenhangt met de symptomen en verschijnselen van psychose, is het instructief om na te gaan wat bekend is over de functie van mesostriatale dopamine signalering in de gezonde hersenen.
Eerste elektrofysiologische studies bij dieren toonden aan dat de activiteit in de dopaminerge mesolimbische baan tijdelijk toeneemt na de presentatie van onverwachte beloningen of beloningsvoorspellende stimuli, maar afneemt wanneer een verwachte beloning wordt weggelaten. Deze activiteit wordt beschouwd als een marker van prikkelwaarschuwing, die ten grondslag ligt aan gemotiveerde actieselectie4. De dopamineneuronen in de middenhersenen zijn echter niet homogeen: een deel codeert de motivationele waarde voor positieve uitkomsten zoals voedsel, waardoor zoekgedrag en het leren van waarden ontstaan4, terwijl andere reageren op opvallende maar niet-belonende (b.v, aversieve) stimuli, coderen van een motiverende salience signaal dat oriëntatie en exploratie gedrag5 triggers.
Eerste articulaties van de aberrant salience hypothese van schizofrenie voorgesteld dat verstoorde mesostriatale dopamine-afgifte resulteert in een over-attributie van betekenis en motivationele waarde (incentive salience) aan irrelevante omgevingsgebeurtenissen 2. Bewijsmateriaal dat het heterogene karakter van fasische dopamine signalering ondersteunt5 , suggereert echter dat dopaminerge disfunctie kan bijdragen aan een meer veelzijdige verkeerde toekenning van salience waarbij zowel belonende als aversieve signalen betrokken zijn. Dit kan ertoe leiden dat de wereld zwanger lijkt van betekenis, wat gevoelens van ongerustheid opwekt en het gevoel dat de wereld op een nog onzekere manier is veranderd. Deze ervaringen zijn kenmerkend voor de prodromale fase van schizofrenie2, 3. Jaspers10 noemde dit de waanatmosfeer, waarin “er een of andere verandering is die alles omhult met een subtiel, doordringend en vreemd onzeker licht”.
Hoewel de verklaring van de aberrant salience van de waanatmosfeer aantrekkelijk is, is het minder intuïtief hoe afwijkende ervaringen leiden tot positieve psychotische symptomen. Cognitieve theorieën van psychose bieden een verklaring. Patiënten die paranoïde wanen hebben, hebben de neiging een “pessimistische” en “externaliserende” denkstijl te vertonen, die zich kan ontwikkelen na blootstelling aan sociale tegenspoed en jeugdtrauma’s11 (zie ook Peters e.a.12 in dit nummer van het tijdschrift). Verbijsterende ervaringen kunnen, wanneer zij via dit bevooroordeelde beoordelingsproces worden geïnterpreteerd, worden gezien als bedreigend en oncontroleerbaar, wat aanleiding geeft tot vervolgingsgedachten, referentie-ideeën en controlewanen11. In het verlengde hiervan kunnen, wanneer de opmerkelijkheid verkeerd wordt toegeschreven aan interne voorstellingen en zelfgegenereerde handelingen, deze verschijnselen worden geïnterpreteerd als van buitenaf gegenereerd3 , wat aanleiding geeft tot auditieve verbale hallucinaties en passiviteitsverschijnselen. Aangezien tegenspoed in de kindertijd ook het dopaminerge systeem kan sensibiliseren, bieden cognitieve theorieën van psychose een belangrijk verband tussen de sociaal-ontwikkelingsgerelateerde risicofactoren, het neurobiologische substraat en de subjectieve ervaring van schizofrenie11.
Meer recente formuleringen van de salience-hypothese van schizofrenie zijn geïnformeerd door computationele rekeningen van de hersenfunctie, die de rol van corticale-subcorticale interacties benadrukken bij het integreren van binnenkomende zintuiglijke informatie met bestaande interne modellen van de wereld. Vanuit dit perspectief is zintuiglijke informatie saillant wanneer het in strijd is met het voorspellende model van de hersenen van de wereld, vertegenwoordigd in corticale gebieden. Aanhoudende discrepanties tussen voorspelde en actuele zintuiglijke stimuli leiden tot adaptieve veranderingen in het wereldmodel van de hersenen3. Dit proces wordt fijn gemoduleerd door subcorticale dopamine transmissie, zodat zelfs subtiele afwijkingen in dopamine signalering kan resulteren in radicale maladaptieve veranderingen in de hersenen wereld-model, die klinisch kan manifesteren als valse overtuigingen en percepties3.
Onderzoek van salience attributie in schizofrenie heeft zich voornamelijk gericht op beloning-anticipatie taken. In functionele magnetische resonantie imaging (fMRI) studies vertonen patiënten met schizofrenie over het algemeen een verminderde activering in de mesolimbische pathway (ventrale tegmentale gebied en ventrale striatum) bij de presentatie van beloning-voorspellende stimuli, en overdreven neuronale reacties op “neutrale” stimuli, in vergelijking met controlepersonen13. Deze veranderingen zijn aanwezig bij patiënten zonder medicatie en met een eerste episode. Bovendien is er een correlatie tussen mesolimbische signaleringsafwijkingen en zowel positieve als negatieve symptomen.
In studies die salience attributie hebben geoperationaliseerd, vertonen medicamenteuze patiënten met schizofrenie een verminderde adaptieve salience attributie, en vertonen delusionele patiënten meer aberrante salience attributie dan niet-delusionele patiënten. Bovendien is afwijkende salience attributie hoger bij personen met een zeer hoog risico op psychose in vergelijking met gezonde vrijwilligers, en zowel afwijkende salience attributie als ventraal striatale fMRI responsen op irrelevante stimuli zijn gecorreleerd met de ernst van waan-achtige symptomen14.
Ondanks de intuïtieve aantrekkingskracht van het afwijkende salience model, blijven er een aantal problemen bestaan. Tot op heden is er geen directe demonstratie geweest van afwijkende fasische dopaminerge activiteit bij patiënten met schizofrenie, vanwege de inherente methodologische uitdagingen. Verschillende experimentele benaderingen meten verschillende aspecten van neuronale functie. De relatie tussen elektrofysiologische activiteit (gemeten door single-unit opnames) en vrijgave van zenders (in voltammetrie, microdialyse en PET studies) is onvolledig begrepen, en wordt verstoord door modulerende neurotransmitters en autoreceptor feedback. Deze experimentele benaderingen hebben ook een zeer verschillende ruimtelijke en temporele resolutie.
Bij mensen is het meest gebruikte instrument voor het onderzoeken van de neuronale correlaten van een afwijkende salience attributie fMRI, dat noch direct neuronale activiteit noch dopamine-afgifte meet, maar eerder regionale veranderingen in het zuurstofgehalte in het bloed op een tijdschaal van seconden. PET, dat niet-invasieve metingen van dopaminerge activiteit mogelijk maakt, heeft een temporele resolutie die verscheidene orden van grootte groter is dan de dierlijke elektrofysiologische studies waarop de aberrant salience hypothese is gebaseerd.
Tot slot blijft het een open vraag of aberrant salience attribution voldoende is om het volledige spectrum van symptomen in psychose te verklaren, en of deze afwijking specifiek is voor schizofrenie. De hypothese kan de waansfeer en de vorming van waanvoorstellingen verklaren, maar het is minder duidelijk hoe zij zich uitstrekt tot gedachtevervreemding en hallucinaties. Bovendien suggereert recent bewijs dat ventraal striatale fMRI-responsen op anticiperende beloning ook verminderd zijn bij alcoholafhankelijkheid en major depressieve stoornis15, en verdere vergelijkende studies zijn nodig om de specifieke aard van afwijkende salience-verwerking bij schizofrenie te begrijpen.
De afwijkende salience-hypothese heeft de potentie om de verklarende kloof tussen biologische, psychologische en gedragsmatige kenmerken van schizofrenie te overbruggen2, 3. Om de hypothese rigoureus te kunnen testen, moet echter de kloof tussen dierlijke en menselijke studies worden overbrugd. Preklinische studies waarbij gebruik wordt gemaakt van elektrofysiologische opnamen en neurobeeldvorming bij dezelfde dieren en waarbij klinisch relevante gedragstaken worden uitgevoerd, zullen van cruciaal belang zijn voor dit streven. Studies bij mensen die meerdere beeldvormingsmodaliteiten (bv. fMRI, PET) combineren met gedrags- en fysiologische markers van salience attributie zijn nodig om te onderzoeken hoe interindividuele verschillen in dopaminesynthese en salience-gerelateerde neuronale activiteit met elkaar in verband staan14. Tenslotte zullen longitudinale studies, waarbij patiënten in meerdere stadia van het ziekteproces worden onderzocht, van het prodroom tot de gevestigde psychose en terugval, testen of afwijkende salience attributie causaal betrokken is bij psychose.
Als kan worden aangetoond dat een afwijkende salience attribution, veroorzaakt door dopaminerge disfunctie, de laatste component is in het causale pad dat leidt tot psychose, dan zal de meest effectieve therapeutische aanpak waarschijnlijk bestaan uit medicatie gericht op de presynaptische dopaminerge disfunctie om een afwijkende salience attribution te dempen, gevolgd door een programma van psychotherapie om de patiënt te helpen zijn/haar model van de wereld te herwaarderen, en zijn/haar plaats daarin opnieuw te interpreteren. Uiteindelijk zullen studies waarbij het dopaminesysteem rechtstreeks wordt gemoduleerd en de daarmee gepaard gaande veranderingen in de psychologische beoordeling worden gemeten, het definitieve bewijs leveren dat de hypothese van de “aberrant salience” de verklarende kloof overbrugt tussen de neurobiologie en de symptomen van psychose.
Oliver D. Howes, Matthew M. NourInstitute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College London, London, UK, and Psychiatric Imaging Group, MRC Clinical Sciences Centre, Imperial College London, London, UK