DISCUSSION
Resultaten van deze post hoc analyse van gepoolde gegevens van 3 gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken naar aripiprazol augmentatie van ADT suggereren dat adjunctief aripiprazol geassocieerd is met bescheiden gunstige effecten op seksueel functioneren bij sommige patiënten. Deze voordelen kwamen voornamelijk tot uiting in significante verbetering van “interesse in seks” en “seksuele bevrediging” bij vrouwen na behandeling met adjunctief aripiprazol in vergelijking met degenen die werden behandeld met placebo. Belangrijk is dat de verbetering in seksueel functioneren onafhankelijk was van verbeteringen in depressieve symptomen.
Aantasting van seksueel functioneren wordt vaak geassocieerd met depressie,12 en van behandelingen is ook aangetoond dat ze bijdragen aan het ontstaan of verergeren van seksuele disfunctie, met name SSRI’s, SNRI’s, en TCA’s.3 In deze analyse, misschien niet verrassend, werden statistisch significante correlaties waargenomen tussen verbetering in depressieve symptomen en verbetering in seksueel functioneren voor de meerderheid van de items van seksueel functioneren bij zowel mannen als vrouwen. Om de relatie tussen verbeteringen in seksueel functioneren en depressiesymptomen na behandeling met aripiprazol verder te onderzoeken, werden verdere analyses van de veranderingen in MGH-SFI items uitgevoerd, controlerend voor verbeteringen in depressieve symptomen. Wanneer gecontroleerd werd voor de verandering in MADRS totaalscore vanaf de dubbelblinde uitgangssituatie, waren verbeteringen in seksueel functioneren na adjunctieve behandeling met aripiprazol niet statistisch significant bij mannen. Dit kan te wijten zijn aan het feit dat er te weinig mannen in de analyse waren om voldoende statistische power te bereiken of dat aripiprazol minder effect heeft op de fysieke componenten van seksueel functioneren bij mannen. Op het item “orgasme bereiken,” rapporteerden adjunctieve aripiprazol patiënten minder verbetering dan de adjunctieve placebo patiënten, wat suggereert dat adjunctieve aripiprazol bij mannen de seksuele functie niet verslechtert in vergelijking met ADT monotherapie.
In tegenstelling daarmee, bleken verbeteringen in seksueel functioneren onafhankelijk van verbetering in depressieve symptomen op te treden op de 2 MGH-SFI items gerelateerd aan libido en seksuele bevrediging. De bevinding dat adjunctief aripiprazol de seksuele functie bij vrouwen kan verbeteren onafhankelijk van de voordelen op depressie zelf suggereert een mogelijk direct effect van aripiprazol op seksueel functioneren bij vrouwen met MDD. Verminderde seksuele functie bij vrouwen is meestal multifactorieel en geassocieerd met een verscheidenheid aan psychologische factoren, zoals de kwaliteit van interpersoonlijke relaties, lichaamsbeeld, seksuele zelfwaardering, en eerdere psychoseksuele aanpassing, dus de bevindingen hebben klinische relevantie voor clinici die adjunctieve aripiprazol overwegen voor hun patiënten die niet reageren op ADT.22 MGH-SFI waarderingen van algemene verbetering sinds medicatieverandering waren niet significant verschillend tussen adjunctief aripiprazol en adjunctief placebo bij mannen of vrouwen, hoewel de gevoeligheid van deze vraag voor het detecteren van verbeteringen in seksueel functioneren met behandeling niet systematisch is geëvalueerd.
Het is interessant om op te merken dat verbeteringen in seksueel functioneren bij vrouwen voornamelijk werden gezien op de meer emotionele componenten van seksueel functioneren, specifiek, verbeteringen in libido en seksuele bevrediging items van de MGH-SFI. Bij het overwegen van redenen voor een geslachtsspecifiek effect, is een mogelijkheid dat verbeteringen in seksueel functioneren gerelateerd kunnen zijn aan de versterkte dopaminerge effecten van aripiprazol wanneer het wordt toegevoegd aan ADT, vooral omdat dopamine bekend staat om zijn positieve effect op seksueel verlangen en opwinding bij vrouwen en de bereidheid kan bevorderen om seksuele activiteit voort te zetten nadat het is begonnen.22
Ter ondersteuning van deze hypothese hebben preklinische studies aangetoond dat aripiprazol adjunctief aan de SSRI escitalopram de remmende werking van escitalopram op de vuursnelheid van serotonine, noradrenaline, en dopamine neuronen omkeerde. Aangezien de vuursnelheid van serotonine en dopamine neuronen niet verminderde door de combinatie van escitalopram en aripiprazol, kan de directe 5-HT1A en D2 agonistische activiteit van aripiprazol bijdragen aan het verbeteren van de algehele serotonine en dopamine transmissie.23 Het is ook mogelijk dat de partiële agonistische activiteit van aripiprazol op dopamine D2 en D3 receptoren de dopaminerge activiteit bij patiënten met een depressie verder kan verbeteren. Vrouwen kunnen beter reageren op het type seksuele disfunctie dat verbeterd wordt door behandeling met dopamine-modulerende middelen, wat een weerspiegeling is van verschillen in de endocrinologie en de fysiologie van de normale seksuele responscyclus tussen mannen en vrouwen. Het is heel goed mogelijk dat seksuele bevrediging bij vrouwen meer beïnvloed wordt door verbeteringen in libido dan bij mannen, bij wie seksuele bevrediging meer een weerspiegeling kan zijn van verbeteringen in de meer fysieke aspecten van seksualiteit, zoals het vermogen om een orgasme te bereiken of een erectie te behouden. Verdere studie is nodig om de mechanismen die ten grondslag liggen aan de verbetering in seksueel functioneren, waargenomen met aripiprazol, beter te begrijpen en om mogelijke redenen voor het verschillende effect tussen mannen en vrouwen te onderzoeken.
Gelijkaardig aan de hier gerapporteerde bevindingen, is ook van bupropion – een noradrenaline en dopamine heropname remmer zonder directe effecten op serotonerge neurotransmissie – aangetoond dat het de wens om deel te nemen aan seksuele activiteit verhoogt, evenals de frequentie van het deelnemen aan seksuele activiteit, maar niet andere aspecten van seksueel functioneren.12 Het is ook interessant om op te merken dat flibanserin, een geneesmiddel dat oorspronkelijk werd ontwikkeld als een antidepressivum, effectief blijkt te zijn voor de behandeling van premenopauzale vrouwen met hypoactieve seksuele begeerte stoornis.24,25 Flibanserin is een agonist op serotonine 5-HT1A receptoren en een antagonist op serotonine 5-HT2A receptoren en wordt verondersteld te werken door modulatie van dopamine en noradrenaline neurotransmittersystemen, wat leidt tot een gezonde seksuele respons.26,27
Eerdere bevindingen van een 26 weken durende open-label studie bij patiënten met schizofrenie hebben aangetoond dat aripiprazolbehandeling geassocieerd was met verbeteringen in seksueel functioneren met behulp van de ASEX-schaal, evenals met gemiddelde dalingen in serum prolactinespiegels, hoewel er geen betekenisvolle correlatie werd gevonden tussen seksueel functioneren en prolactinespiegels.13 Op vergelijkbare wijze liet onze studie ook geen consistente correlatie zien tussen veranderingen in prolactinespiegels en veranderingen in seksueel functioneren. Het lijkt dus onwaarschijnlijk dat vermindering van prolactine niveaus met aanvullende aripiprazol behandeling bijdroeg aan de verbeteringen in seksueel functioneren ervaren bij deze patiënten, vooral omdat die correlatie niet werd waargenomen op de MGH-SFI bij vrouwen die de grootste verbetering vertoonden met behandeling. Studies die hyperprolactinemie in verband brengen met seksuele disfunctie hebben echter meer een associatie gevonden bij mannen dan bij vrouwen, wat suggereert dat mannen gevoeliger kunnen zijn dan vrouwen voor hyperprolactinemie-gerelateerde seksuele disfunctie.14
De bevindingen van deze studie moeten worden overwogen met verschillende beperkingen in gedachten. Ten eerste heeft de studie niet geprobeerd om de mogelijke onderliggende oorzaken van seksuele disfunctie te identificeren, wat een overweging is gezien de bekende impact van zowel psychische als lichamelijke ziekten op seksueel functioneren,28 en de analyses maakten geen onderscheid tussen patiënten die ADT-geïnduceerde seksuele disfunctie kunnen hebben of depressie-geïnduceerde seksuele disfunctie. Echter, gezien het feit dat de waargenomen verbeteringen onafhankelijk waren van de verandering in MADRS totale score ten opzichte van de dubbelblinde uitgangssituatie, kunnen we veronderstellen dat adjunctieve aripiprazol behandeling hielp om de ADT-geïnduceerde seksuele disfunctie te verbeteren. Verdere studies zullen nodig zijn om vast te stellen welke specifieke vormen van seksuele disfunctie baat hebben bij adjunctieve behandeling met aripiprazol en om expliciet vast te stellen of verbetering specifiek is voor ADT-geïnduceerde seksuele disfunctie of voor seksuele disfunctie als gevolg van depressie.
Ten tweede, deze studie gebruikte de MGH-SFI, die is afgeleid van de ASEX, om seksueel functioneren te beoordelen. Hoewel de MGH-SFI is gevalideerd bij mannelijke psychiatrische patiënten,21 is het niet specifiek gevalideerd bij vrouwelijke patiënten. Ten derde, deze studies waren niet voldoende toegerust om verschillen in MGH-SFI items te detecteren, en dus moeten alle significante waarden als exploratief worden beschouwd en met deze beperking in het achterhoofd. Ten vierde, de behandelingseffecten waren bescheiden, en de klinische betekenis van de waargenomen verbetering is onbekend. Ten vijfde, de effecten op seksueel functioneren van aripiprazol als een aanvulling op individuele ADTs werden niet geëvalueerd; de voordelen van aripiprazol als aanvulling kunnen variëren op basis van de soorten antidepressiva en hun onderliggende neiging om seksuele disfunctie te veroorzaken.
Ten zesde, de gegevens van deze analyse kwamen van gecontroleerde klinische onderzoeken in een gedefinieerde, overwegend blanke patiëntenpopulatie. Met dit in gedachten, kunnen de bevindingen niet generaliseren naar een bredere patiëntenpopulatie, bijvoorbeeld die in een eerder stadium van behandeling of patiënten met gelijktijdige medische aandoeningen die seksuele functie kunnen beïnvloeden. Ten slotte kan individuele variabiliteit in prolactine niveaus een verklaring zijn voor het ontbreken van een consistente significante correlatie tussen verandering in seksuele functie en prolactine; dus, het belang van prolactine en seksuele disfunctie moet niet worden verworpen.
In conclusie, patiënten in de huidige post hoc analyse geïdentificeerd als inadequate responders op ADT, en dus in aanmerking komend voor behandeling met adjunctief aripiprazol of adjunctief placebo, hadden matige seksuele disfunctie bij dubbelblinde baseline. Adjunctieve aripiprazol had een significant positief effect op enkele van de meer emotionele componenten van seksueel functioneren bij vrouwen – namelijk libido en seksuele bevrediging – die grotendeels onafhankelijk waren van verbetering in depressieve symptomen.
Verbruiksnaam: aripiprazol (Abilify), bupropion (Aplenzin, Wellbutrin, en anderen), escitalopram (Lexapro), fluoxetine (Prozac en anderen), mirtazapine (Remeron en anderen), paroxetine (Paxil, Pexeva, en anderen), sertraline (Zoloft en anderen), venlafaxine (Effexor en anderen).
Mogelijke belangenconflicten: Dr Fava heeft subsidies/onderzoekssteun ontvangen van Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, BioResearch, Brain Cells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trial Solutions, Eli Lilly, Forest, Ganeden, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, NARSAD, National Center for Complimentary and Alternative Medicine, National Institute on Drug Abuse, National Institute of Mental Health, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Shire, Solvay, Synthelabo, en Wyeth-Ayerst; heeft gewerkt als consultant voor of in de adviesraden van Abbott, Amarin, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Auspex, Bayer AG, Best Practice Project Management, BioMarin, Biovail, BrainCells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trials Solutions, CNS Response, Compellis, Cypress, Dov, Eisai, Eli Lilly, EPIX, Euthymics Bioscience, Fabre-Kramer, Forest, GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen, Jazz, J & J, Knoll, Labopharm, Lorex, Lundbeck, MedAvante, Merck, Methylation Sciences, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon, PamLab, Pfizer, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, PsychoGenics, Psylin Neurosciences, Ridge Diagnostics, Roche, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Sepracor, Solvay, Somaxon, Somerset, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, TransForm, Transcept, Vanda, en Wyeth-Ayerst; heeft banden met Adamed, Advanced Meeting Partners, American Psychiatric Association, American Society of Clinical Psychopharmacology, AstraZeneca, Belvoir, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, Imedex, MGH Psychiatry Academy/Primedia, MGH Psychiatry Academy/Reed-Elsevier, Novartis, Organon, Pfizer, PharmaStar, UBC, en Wyeth-Ayerst als spreker/publicist; heeft aandelen in Compellis; ontvangt auteursrechtelijke royalty’s voor de Massachusetts General Hospital Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ), de Discontinuation Emergent Signs Symptoms (DESS)-schaal, en het SAFER-criteriuminterview; en heeft octrooiaanvragen lopen voor SPCD en voor een combinatie van azapironen en bupropion bij depressieve stoornis in de hoofdrol. Dr. Dording heeft onderzoekssteun ontvangen van Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay, Synthelabo, en Wyeth-Ayerst; adviseur of lid van de adviesraad van Takeda geweest; en lid van het sprekersbureau van Wyeth-Ayerst geweest. Drs. Baker, Berman en Mankoski en de heer Eudicone zijn werknemers van en aandeelhouders in Bristol-Myers Squibb. Dr. Owen is een voormalig werknemer van Bristol-Myers Squibb. Dr Tran is een voormalig werknemer en Dr Forbes is een huidige werknemer van Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization.
Funding/support: Deze studie werd ondersteund door Bristol-Myers Squibb, Princeton, New Jersey, en Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, Tokyo, Japan. Redactionele steun voor de voorbereiding van dit manuscript werd verleend door Ogilvy Healthworld Medical Education; financiering voor redactionele steun werd verleend door Bristol-Myers Squibb.
Vorige presentatie: Gedeeltelijk gepresenteerd tijdens de 160e jaarlijkse bijeenkomst van de American Psychiatric Association; 19-24 mei 2007; San Diego, Californië; en de bijeenkomst van het Institute on Psychiatric Services; 2-5 oktober 2008; Chicago, Illinois.