Aripiprazol: overzicht van het farmacologisch profiel
Neurotransmitterreceptoren vormen het primaire synaptische doelwit van APD’s. Het belang van receptormechanismen is op zijn minst drieledig: ten eerste wordt gedacht dat APD’s, door binding aan specifieke receptoren, de veranderde activiteit van geselecteerde neurotransmitters kunnen normaliseren, die bijdragen aan de functionele afwijkingen die aanwezig zijn bij schizofrene en bipolaire patiënten. Ten tweede brengt de interactie tussen receptoren een reeks intracellulaire gebeurtenissen op gang die uiteindelijk zullen leiden tot veranderingen in genexpressie en tot meer diepgaande structurele modificaties die van cruciaal belang zijn voor verbetering op lange termijn en stabilisatie van de patiënt. Tenslotte zijn receptorprofielen vaak verantwoordelijk voor het optreden van ongewenste bijwerkingen die de therapietrouw van de patiënt en de therapietrouw kunnen belemmeren.
Bij het onderzoeken van het receptorprofiel van aripiprazol moet men niet alleen rekening houden met overeenkomsten en verschillen ten opzichte van APD’s van de eerste generatie (FGA’s), maar ook ten opzichte van APD’s van de tweede generatie (SGA’s). Het is namelijk duidelijk geworden dat SGA’s tamelijk heterogene farmacodynamische profielen vertonen die kunnen leiden tot verschillende synaptische en postsynaptische effecten.16,17
Een gemeenschappelijk kenmerk van APD-activiteit wordt vertegenwoordigd door hun remmende effecten op de dopamine neurotransmissie, met name op dopamine D2/D3-receptoren. De interactie van APD’s met dopamine D2/D3-receptoren is essentieel voor antipsychotische werking,18 en kan de overmatige dopaminerge functie in subcorticale gebieden normaliseren. Dit effect kan echter via verschillende mechanismen worden bereikt. Ten eerste is er een duidelijk onderscheid tussen FGA’s en SGA’s: terwijl FGA’s krachtige antagonisten zijn van dopamine D2/D3-receptoren en een prominente receptorblokkade vaststellen, hebben SGA’s een lagere affiniteit voor dopamine D2-receptoren, wat in sommige gevallen te wijten kan zijn aan de snellere dissociatiesnelheid van de receptor.19
Er is ook aangetoond, voornamelijk door middel van in vitro-experimenten, dat de meeste APD’s kunnen werken als inverse agonisten, wat impliceert dat zij de basale constitutieve activiteit op D2/D3-receptoren kunnen verminderen.20
Het belangrijkste kenmerk van aripiprazol wordt vertegenwoordigd door zijn activiteit als partiële agonist op dopamine D2-receptoren, waardoor dit geneesmiddel zich onderscheidt van FGA en SGA.21
De definitie van partiële agonist impliceert het vermogen om een bepaalde receptor te binden en te activeren, maar met gedeeltelijke werkzaamheid ten opzichte van de volledige agonist, wat betekent dat de activiteit van de partiële agonist tussen een normale agonist en een antagonist staat. Dit suggereert dat het geneesmiddel de endogene neurotransmitter op een bepaalde receptorplaats effectief kan “vervangen”, waarbij de gevolgen hiervan afhangen van de functionele toestand van de neurotransmitter. In het algemeen is het inderdaad zo dat bij een overactivering van de neurotransmitter bij een bepaalde receptor de partiële agonist een wisselwerking met de receptor zal aangaan en de functionele respons zal verminderen. Onder omstandigheden van gebrekkige transmissie zullen partiële agonisten echter in staat zijn de fysiologische functie van de neurotransmitter, althans gedeeltelijk, te herstellen door gebruik te maken van het vermogen van de partiële agonist om de betrokken receptor te activeren. Hoe kan dit bijdragen tot de klinische werkzaamheid van aripiprazol bij schizofrenie? We weten dat psychotische symptomen voornamelijk geassocieerd zijn met een verhoogde dopamine neurotransmissie in mesolimbische gebieden en een overmatige activering van dopamine D2 receptoren.22,23
FGA’s, die krachtige antagonisten zijn op deze receptoren, kunnen de activering van dopamine D2 receptoren effectief voorkomen en psychotische symptomen verminderen. Het is echter bekend dat als meer dan 80% van de dopamine D2-receptoren door APD’s wordt geblokkeerd, verbetering van psychotische symptomen gepaard gaat met een verhoogde incidentie van motorische bijwerkingen, evenals verhoogde circulerende prolactinespiegels. Dit treedt in hoge mate op bij FGA’s, maar in mindere mate bij SGA’s die, via andere mechanismen, een minder uitgesproken blokkade van dopamine D2-receptoren kunnen bepalen. Omgekeerd resulteert aripiprazol, op grond van zijn hoge affiniteit voor deze receptoren, in een hoge bezetting van dopamine D2-receptoren, waarbij de minimale effectieve dosis van 10 mg een receptorbezetting van >80% oplevert, die 90%-94% bereikt bij hogere doses (30 mg).24
De hoge bezetting van D2-receptoren met aripiprazol treedt op zonder extrapyramidale symptomen te induceren bij de meeste proefpersonen, vanwege het feit dat het partiële agonisme een veel lager niveau van functioneel antagonisme van D2-receptor-gemedieerde neurotransmissie veroorzaakt dan wordt gezien met volledige antagonisten.20,21,24,25
De term “functioneel antagonisme” betekent dat de receptorbezetting van een bepaald geneesmiddel wordt losgekoppeld van de functionele effecten die worden veroorzaakt door de geneesmiddel-receptor interactie. Voor klassieke receptorantagonisten (FGA’s en SGA’s) geldt immers dat, aangezien receptorblokkade gelijk is aan receptorbezetting, de functionele effecten zullen afhangen van de mate van bezetting. Omgekeerd is bij partiële agonisten, zoals aripiprazol, de mate van receptorblokkade gelijk aan de bezetting minus de intrinsieke activiteit, hetgeen erop wijst dat het functionele effect van het geneesmiddel niet evenredig is met de bezetting van de receptor. In het geval van aripiprazol zal dit dus uiteindelijk bijdragen tot het afremmen van overmatige pathologische activatie van dopamine D2-receptoren, terwijl de fysiologische neurotransmissie behouden blijft.
Studies uitgevoerd bij knaagdieren hebben de scheiding tussen dopamine D2-receptorbezetting en functioneel receptorantagonisme met APD’s ondersteund. In feite, terwijl haloperidol en risperidon katalepsie induceren (beschouwd als een surrogaat van motorische bijwerkingen) bij doses die >80% dopamine D2 receptor bezetting produceren, induceerde aripiprazol, ondanks hogere receptor bezetting (>90%), geen katalepsie. De hogere receptorbezetting met aripiprazol was noodzakelijk voor het bereiken van gedragseffecten in de geconditioneerde vermijdingsrespons, een surrogaat voor antipsychotische activiteit.26
Het bewijs voor het farmacologische profiel van aripiprazol op dopamine D2-receptoren is niet beperkt tot het ontbreken van motorische bijwerkingen, maar komt uit een analyse van de subjectieve welzijnsschaal van patiënten behandeld met aripiprazol. Een verregaande blokkade van dopamine D2-receptoren wordt namelijk geassocieerd met dysforische ervaringen, waarbij mogelijk ook extrastriatale hersengebieden betrokken zijn. Mizrahi e.a. hebben inderdaad aangetoond dat patiënten die waren overgestapt van antagonistische antipsychotica (risperidon, olanzapine) op aripiprazol, verbetering vertoonden in hun subjectieve welbevinden, ondanks de zeer hoge niveaus van dopamine D2-receptorbezetting (82%-99%), een effect dat 6 maanden aanhield.27
Enkele van de hier beschreven mechanismen zijn ook relevant voor de werkzaamheid van aripiprazol bij bipolaire stoornis, met name voor de controle van manische symptomen.8
Inderdaad, hoewel manische episoden waarschijnlijk geassocieerd zijn met meerdere disfuncties, die zowel neurotransmitters als intracellulaire signaalwegen beïnvloeden, is dopamine hyperactiviteit al lang aangewezen als een oorzakelijke factor voor acute manie.28
Hence, similar to FGAs and SGAs, the antimanic effects of aripiprazole are presumably due to its ability to reduce the hyperactivity of dopamine D2 receptors in key brain regions. Samenvattend kan worden gesteld dat aripiprazol als partiële agonist de hyperactiviteit van het dopaminerge systeem kan verminderen tot het niveau dat wordt bepaald door zijn intrinsieke activiteit (afhankelijk van de concentratie van het geneesmiddel) en door de functie van systemen stroomafwaarts van dopaminereceptoren. Bovendien is het onwaarschijnlijk dat aripiprazol, als partiële agonist, een up-regulatie van dopamine D2-receptoren veroorzaakt, die een algemeen gevolg is van langdurige behandeling met dopamine D2-receptorantagonisten. Inderdaad voorkomt chronische behandeling met aripiprazol de ontwikkeling van dopamineovergevoeligheid en mogelijk overgevoelige psychose, wat suggereert dat de stabiliserende eigenschappen nuttig kunnen zijn voor patiënten met behandelingsresistente schizofrenie.29
De potentiële voordelen geassocieerd met het partiële agonisme van aripiprazol op dopamine D2-receptoren zijn niet beperkt tot de hyperdopaminerge toestand geassocieerd met psychotische symptomen, maar kunnen ook relevant zijn voor de verminderde activiteit van de prefrontale cortex, die belangrijke implicaties heeft voor de cognitieve functie.30,31
Hoewel cognitieve stoornissen bij schizofrene personen niet alleen te wijten zijn aan dopaminerge disfunctie, maar ook andere neurotransmitters betrekken via een complexe reeks mechanismen, wordt aangenomen dat verminderde dopaminerge activiteit in de prefrontale cortex kan bijdragen aan klinische veranderingen.32
Op deze basis leidt een overmatige blokkade van dopamine D2 receptoren, die optreedt bij personen die behandeld worden met FGA’s, tot verdere stoornissen en kan de klinische uitkomst verergeren. Aangezien verwacht wordt dat het dopaminesysteem in de prefrontale cortex hypoactief is bij schizofrenen, kan het partiële agonisme van aripiprazol deze defecte neurotransmissie, althans gedeeltelijk, herstellen, hetgeen leidt tot een stabilisatie van het dopaminerge signaal.33
Er zijn ook aanwijzingen dat het unieke profiel van aripiprazol niet alleen het gevolg is van zijn activiteit als partiële agonist op dopamine D2-receptoren, maar het gevolg kan zijn van zijn functionele selectiviteit op dopamine D2-receptoren, een concept dat de invloed van aripiprazol op dopaminerge transmissie verbreedt.34
Inderdaad kunnen sommige effecten van aripiprazol niet alleen worden verklaard op basis van zijn partiële agonisme. Bijvoorbeeld, aripiprazol toont verschillende potentie in het moduleren van intracellulaire signaalwegen gekoppeld aan D2-receptoren. Het is bekend dat stimulatie van D2-achtige receptoren niet alleen leidt tot remming van cAMP-accumulatie, maar ook andere routes moduleert, waaronder fosfolipasen, ionenkanalen (de belangrijkste effecten zijn te wijten aan de regulatie van K+ kanalen via Gβγ subeenheden), en MAPK.35,36
Aripiprazol heeft een lage potentie voor de activering van MAPK, vergeleken met de effecten op de afgifte van arachidonzuur of remming van cAMP-accumulatie.37
Dit suggereert dat het vermogen van aripiprazol om de dopaminerge functie te reguleren niet alleen afhangt van de activiteit van het systeem (dopaminerge hyperactiviteit voor psychose en dopaminerge hypoactiviteit voor cognitieve dysfunctie), maar ook van het cellulaire milieu waarin dopamine D2-receptoren tot expressie komen.34-37
Gelijk aan SGA’s kan aripiprazol ook interageren met andere neurotransmitterreceptoren, waarvan sommige kunnen bijdragen aan zijn therapeutische werking. Met betrekking tot het serotonerge systeem, heeft aripiprazol significante affiniteit (5-30 nM) voor verschillende serotonine (5-HT) receptoren (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, en 5-HT7).21,38
De activiteit op 5-HT2a-receptoren is vergelijkbaar met die gerapporteerd voor de meeste SGA’s die deze receptoren effectief blokkeren, een mechanisme dat ook de functie van dopaminerge neuronen op corticaal en subcorticaal niveau kan moduleren.16,39
In het bijzonder kan blokkade van 5-HT2A-receptoren de dopamineafgifte op striataal niveau verhogen (waardoor de incidentie van motorische bijwerkingen vermindert) en in de prefrontale cortex waar, zoals hierboven vermeld, verminderde dopaminerge transmissie bijdraagt aan cognitieve disfunctie. Bovendien vertoont aripiprazol bij menselijke proefpersonen een hogere bezetting van D2-receptoren (87%) dan van 5-HT2A-receptoren (52%), wat suggereert dat, anders dan bij SGA’s, het “atypische” profiel niet gerelateerd is aan een hoog 5-HT2A/D2-bindingsprofiel.39
Aripiprazol is ook een partiële agonist op 5-HT1A-receptoren, een eigenschap die wordt gedeeld door andere antipsychotica, zoals quetiapine, clozapine, ziprasidon, asenapine, en lurasidon.40,41
Drugs die worden gekenmerkt door een “gebalanceerd” 5-HT1A receptor agonisme en D2 antagonisme (of partieel agonisme) kunnen effectief zijn in de behandeling van een breder scala van symptomen van schizofrenie, waaronder depressieve en cognitieve symptomen, en worden beter verdragen dan bestaande antipsychotica.16,40,42
Het moet echter in gedachten worden gehouden dat uit humane studies is gebleken dat aripiprazol een lage in vivo bezetting van 5-HT1A receptoren laat zien,24 een resultaat dat wordt gedeeld door recente studies bij knaagdieren, waardoor enige twijfel ontstaat over de rol van deze receptor voor de klinische activiteit van aripiprazol. Interessant is dat preklinische studies hebben aangetoond dat gedragsafwijkingen in het fencyclidinemodel van schizofrenie kunnen worden hersteld door aripiprazol, ook via 5-HT1A receptor mechanismen. In het bijzonder kunnen sociale isolatie stoornissen en aantasting van het herkenningsgeheugen, veroorzaakt door de glutamaat N-methyl-D-aspartaat receptor antagonist, fencyclidine, worden verbeterd door aripiprazol; een effect dat wordt verhinderd door 5-HT1A receptor antagonisten.43,44
Aripiprazol vertoont een verwaarloosbare affiniteit voor muscarinereceptoren21 die, gecombineerd met zijn partiële agonistische activiteit voor D2- en 5-HT1A-receptoren, de gerapporteerde verbeteringen in neurocognitieve functies van schizofreniepatiënten die met aripiprazol worden behandeld, zou kunnen verklaren.45
Samenvattend, vergelijkbaar met andere SGA’s, heeft aripiprazol een goede affiniteit voor verschillende monoaminereceptoren die, in combinatie met de activiteit op dopamine D2-receptoren, een toegevoegde waarde kunnen bieden voor de therapeutische werkzaamheid bij schizofrenie, evenals bij bipolaire stoornis.
Receptorprofielen zijn ook belangrijk voor de incidentie van bijwerkingen geassocieerd met antipsychotische therapie. Hoewel een algemene verbetering van motorische bijwerkingen en hyperprolactinemie is waargenomen met aripiprazol (partiële agonist) en met andere SGA’s (vanwege hun verschillende invloed op dopamine D2-receptoren),46,47 is aandacht besteed aan andere belangrijke bijwerkingen, zoals gewichtstoename, dyslipidemie, diabetes en cardiometabole risico’s.48,49
Hoewel deze effecten waarschijnlijk het resultaat zijn van complexe mechanismen, bestaat er mogelijk een predispositie van schizofrene en bipolaire patiënten om dergelijke stoornissen te ontwikkelen, die verergerd kunnen worden door antipsychoticatherapie.50
De grootste afzonderlijke correlatie voor gewichtstoename geassocieerd met antipsychoticatherapie wordt beschouwd als het antagonisme op H1-histaminereceptoren,51,52 waarschijnlijk in combinatie met het antagonisme voor serotonine 5-HT2c receptoren. De matige affiniteit van aripiprazol voor H1-histaminereceptoren kan daarom de minimale neiging tot gewichtstoename verklaren.51
Sedatie is ook, hoewel niet uitsluitend, het gevolg van het antagonisme van H1-receptoren. Hoewel sedatie nodig kan zijn, en noodzakelijk is tijdens acute psychotische of manische episoden, vormt het een negatieve factor voor de behandeling op lange termijn en voor het functionele herstel van schizofrene en bipolaire patiënten. Het aanvankelijke voordeel dat verbonden is aan het gebruik van APD’s die gekenmerkt worden door een hoge affiniteit op histamine H1-receptoren kan vervolgens een nadeel worden wanneer sedatieve effecten niet langer nodig zijn. Aripiprazol heeft geringe sedatieve eigenschappen als gevolg van zijn bescheiden antagonisme op H1-receptoren. Daarom kan het in een eerste behandelingsfase nuttig zijn in combinatie met een benzodiazepine, die kan worden ingetrokken als de acute episode voorbij is (zie rubriek: Beheersen van een gedeeltelijke respons).
Zoals later in detail zal worden besproken, is kennis van de receptorprofielen van aripiprazol niet alleen van belang voor een beter begrip van de klinische activiteit, maar ook voor het juiste beheer van switchprocedures van andere antipsychotica die al dan niet vergelijkbare farmacodynamische profielen hebben.
Als receptormechanismen primaire synaptische gebeurtenissen vertegenwoordigen, berust de algehele invloed op de synaptische functie ook op secundaire mechanismen als gevolg van de modulatie van neurotransmitterafgifte. In dit opzicht, en vergelijkbaar met wat is gerapporteerd voor andere SGA’s, kan aripiprazol de corticale dopamine efflux verhogen, een effect dat kan aanhouden na langdurige toediening.16,53 Ongeacht de mechanismen die een dergelijk effect in stand houden, kan worden afgeleid dat het vermogen om de synaptische spiegels van dopamine, of van andere neurotransmitters, in belangrijke hersengebieden te verhogen een toegevoegde waarde vertegenwoordigt voor antipsychotische activiteit en ook kan bijdragen aan secundaire veranderingen die in gang worden gezet na herhaalde toediening van APD’s.
Terwijl synaptische mechanismen verantwoordelijk zijn voor snelle drugseffecten die leiden tot de beheersing van acute symptomatologie, zijn stabilisatie van de patiënt en functionele verbetering waarschijnlijk gerelateerd aan andere mechanismen die in gang worden gezet na langdurige behandeling. In dit opzicht vertegenwoordigen neuroadaptieve gebeurtenissen, waarvan gedacht wordt dat ze de neuronale plasticiteit en veerkracht verbeteren, een belangrijke component van langdurige blootstelling aan drugs die uiteindelijk het vermogen zal verbeteren om te reageren op en zich aan te passen aan omgevingsomstandigheden, zoals stress, die psychiatrische stoornissen kunnen uitlokken of precipiteren.16,54-56
Verschillende studies hebben het vermogen van SGA’s aangetoond om de expressie van neurotrofe factoren te verhogen en neurogenese te bevorderen, terwijl FGA’s een negatieve invloed hebben op deze mechanismen of, in het gunstigste geval, verstoken zijn van enige activiteit.16,17
Er zijn een aantal preklinische studies uitgevoerd naar de langetermijnveranderingen die veroorzaakt worden door toediening van aripiprazol op genexpressie en neuroplastische eiwitten. Met behulp van microarray-gebaseerde genexpressie profileringstechnologie is aangetoond dat langdurige (4 weken) behandeling met aripiprazol (10 mg/kg) in de frontale cortex differentiële expressie kan induceren van genen die betrokken zijn bij transcriptieregulatie en chromatine remodellering, en van genen die betrokken zijn bij de pathogenese van psychose.57
Aripiprazol, maar niet haloperidol, kan de activiteit van de BDNF-promotor, de niveaus van het neurotrofine-eiwit en gerelateerde signaleringsmechanismen verhogen.58
In lijn met deze resultaten hebben Park e.a. aangetoond dat chronische toediening van aripiprazol de hippocampale expressie van BDNF bij normale dieren verhoogt en, nog belangrijker, de verlaging van BDNF-niveaus tegengaat die wordt veroorzaakt door chronische blootstelling aan stress.59
De beschermende en neurotrofe effecten van aripiprazol worden bovendien gedeeld door olanzapine, maar niet door het klassieke antipsychoticum haloperidol.59-61
Wij hebben onlangs aangetoond dat chronische behandeling met aripiprazol de BDNF-transcriptie onder acute uitdagende omstandigheden kan vergemakkelijken, een effect dat vooral duidelijk is in de prefrontale cortex.62
Dit effect kan een belangrijk mechanisme zijn dat veerkracht bevordert onder ongunstige stressvolle omstandigheden, een vermogen dat gebrekkig is bij patiënten met psychische aandoeningen. Interessant is dat Yoshimura e.a. hebben aangetoond dat subchronische behandeling van schizofreniepatiënten met een eerste episode met aripiprazol de plasma BDNF-spiegels verhoogt.63
Al met al suggereren deze resultaten de mogelijke invloed van aripiprazol op “neurotrofe” mechanismen die cruciaal kunnen zijn voor het functionele herstel van patiënten, een eigenschap die mogelijk wordt gedeeld door andere SGA’s.16,17,60,64