Anterior Chamber-Associated Immune Deviation (ACAID): Een Acute Reactie op een Oculair Insult beschermt tegen Toekomstige Immuun-Gemedieerde Schade? | CDhistory

The Ocular Response to an Intracameral Injection

Er is gesuggereerd dat de F4/80+ monocytaire cellen die centraal staan bij de inductie van ACAID iris- en ciliair lichaamscellen zijn die vanuit de iris via het Schlemm’s kanaal1,6,10 naar de circulatie zijn geëmigreerd. Omdat het antigeen gedurende ten minste 24 uur in het oog aanwezig is, zou het antigeen een “depot”-effect kunnen hebben, hoewel een deel van het antigeen zich snel na de intracamerale injectie van het antigeen in de circulatie bevindt.8 Omdat de intracamerale injectie van antigeen het verschijnen van ACAID-inducerende PBMC induceert, is het waarschijnlijk dat deze monocytaire cellen, en niet alleen het circulerende antigeen, ACAID induceren.

Een intravitreale injectie van antigeen induceert een infiltratie van monocytaire cellen in het netvlies als een vroeg stadium van uveïtis.11,12 Bovendien induceert een oculaire infectie een sterk ontstekingsinfiltraat in de achterste of voorste oogkamer.12-14 In overeenstemming met een dergelijke ontsteking is er een stijging van ontstekingsbevorderende cytokines in oogvloeistoffen zoals kamervocht. Dienovereenkomstig induceert een intracamerale injectie van antigeendeeltjes een stijging van het mRNA voor TNF-α, wat wijst op een vroege ontstekingsreactie in de voorste oogkamer.14,15 Bovendien wordt de systemische onderdrukking van vertraagd type overgevoeligheid niet geïnduceerd bij muizen die een intracamerale injectie van antilichamen tegen TNF-α samen met antigeen krijgen, wat suggereert dat TNF-α vereist is tijdens de inductie van ACAID. Bovendien was de inductie van ACAID in deze onderzoeken afhankelijk van de grootte van de naald die gebruikt werd voor de intracamerale injectie van oplosbare eiwitten en of het antigeen in een deeltjes- of in een oplosbare vorm was.15 Deze auteurs suggereerden dat de intracamerale injectie van deeltjes-antigenen en/of de grootte van de naald die gebruikt wordt voor intracamerale injecties een trauma induceert dat nodig is om ACAID te induceren. Macrofagen en dendriformcellen die de dendritische cel-marker CD11c tot expressie brengen, verblijven in de iris, het ciliaire lichaam en het vaatvlies in het voorste segment.8,10,16,17 Antigeen dat in de voorste oogkamer wordt geïnjecteerd, wordt snel door deze cellen opgenomen. Bovendien worden macrofagen en dendriformcellen aangetroffen in de buurt van het kanaal van Schlemm17,18 waarvan wordt aangenomen dat het de plaats is waar F4/80+ cellen uit de voorste oogkamer naar de circulatie worden overgebracht.1 Er zijn echter twijfels gerezen over de overbrenging van iriscellen die antigeen naar de circulatie overbrengen.16 Oplosbaar antigeen verlaat snel de voorste oogkamer via de circulatie en verspreidt zich op dezelfde wijze als intraveneus antigeen.8 Een deel van het antigeen dat het oog verlaat zou in tolerogene vorm kunnen zijn.19 Het is echter waarschijnlijk dat het intracamerale antigeen in de thymus en milt wordt gepresenteerd door zogenaamde “tolerogene antigeen presenterende cellen” die het oog met antigeen hebben verlaten. Bovendien induceert TGF-β in de kamervocht of geproduceerd door iris F4/80+ cellen een suppressief fenotype in perifere F4/80+ cellen10,20,21 wat suggereert dat de inductie van een suppressief fenotype in F4/80+ cellen plaatsvindt in de voorste oogkamer.

Gelijkaardig aan de behandeling van perifere F4/80+ cellen met kamervocht en antigeen, legt de incubatie van F4/80+ peritoneale exsudaatcellen met antigeen en TGF-β in vitro een suppressief fenotype op aan de cellen. Wanneer deze cellen iv worden geïnjecteerd in naïeve muizen induceren zij antigeenspecifieke splenische regulatoire T-cellen vergelijkbaar met die verkregen door de intracamerale injectie van antigeen.21 ACAID wordt geïnduceerd door zeer weinig F4/80+ cellen die op deze wijze zijn behandeld1 wat suggereert dat (niet detecteerbare) cellen emigrerend uit de iris en het ciliaire lichaam ACAID kunnen induceren. Bovendien induceren F4/80+ iriscellen van muizen die een intracamerale injectie van antigeen hebben gekregen de inductie van ACAID of verlenen ze aan F4/80+ PBMC een suppressief fenotype dat vergelijkbaar is met dat van circulerende cellen van muizen die een intracamerale injectie van antigeen hebben gekregen.9,21 Het is waarschijnlijk dat antigeen dat door irisantigeen presenterende cellen is opgenomen en verwerkt, kan worden overgedragen aan de PBMC die in de voorste oogkamer zijn geïnfiltreerd, op dezelfde manier als antigeen wordt overgedragen aan ACAID-inducerende B-cellen in de milt door TGF-β-behandelde, antigeen bevattende peritoneale exsudaatcellen.22 Al met al suggereren deze waarnemingen dat gebeurtenissen die plaatsvinden in de voorste oogkamer een onderdrukkend fenotype kunnen induceren bij niet-residente ontstekingscellen die infiltreren in de voorste oogkamer.

Gebaseerd op bovenstaande overwegingen, onderzochten we de mogelijkheid dat de intracamerale injectie van antigeen een instroom van circulerende PBMC naar de voorste oogkamer induceert als gevolg van het trauma van de injectie. Deze geïnfiltreerde cellen zouden blootgesteld worden aan immunosuppressieve TGF-β in het oogvocht en aan dendriformercellen in de iris/ciliair lichaam die het geïnjecteerde antigeen aan de geïnfiltreerde PBMC zouden kunnen presenteren. In overeenstemming met deze hypothese recirculeren de cellen die naar de voorste oogkamer zijn gerekruteerd als gevolg van het letsel dat door de injectie is veroorzaakt naar de thymus en de milt waar zij regulatoire T-cellen induceren.

Binnen 3 uur na de intracamerale injectie van ovalbumine (OVA) vonden wij ook een stijging van TNF-α in het oogvocht zoals beschreven door Ferguson et al.15 Bovendien hebben we een stijging van het chemokine MCP-1 in het oogvocht waargenomen zes uur na de intracamerale injectie (Fig. 1). Een naaldprik zonder injectie van PBS induceerde het verschijnen van TNF-α in het oogvocht en de injectie van PBS verhoogde de hoeveelheid TNF-α slechts vijf maal meer dan die verkregen door een naaldprik. TNF-α in het oogvocht neemt snel af en wordt niet gedetecteerd 12 uur na de intracamerale injectie van ovalbumine (OVA) (gegevens niet weergegeven). MCP-1 wordt gedurende een langere periode in het oogvocht vastgehouden. Echter, in tegenstelling tot TNF-α, worden de piekwaarden van MCP-1 bereikt in het oogvocht tegen 12 uur en blijven tot 16 uur na de intracamerale injectie van OVA (data niet getoond). Deze stijging van TNF-α en MCP-1 niveaus in het oogvocht na de intracamerale injectie van antigeen suggereert de initiatie van een ontstekingsreactie in de voorste oogkamer. Bovendien is TNF-α niet verhoogd in het oogvocht en wordt ACAID niet geïnduceerd als de naald die voor de intracamerale injectie wordt gebruikt te klein is en/of het antigeen niet ontstekingsremmend is.15

Om te bepalen of er een gelijktijdige instroom van ontstekingscellen in de voorste kamer na de intracamerale injectie van antigeen, muizen geïnjecteerd iv met PBMC gelabeld met de fluorescerende kleurstof CFSE ook een intracamerale injectie ontvangen. Met behulp van deze aanpak zagen we een aanzienlijke instroom van CFSE-gelabelde en ongelabelde (gastheer) F4/80 + monocytische cellen die de chemokine-receptoren CCR2 en CCR5 tot expressie brengen, zoals blijkt uit een herstel van deze cellen van de iriden van muizen 24 uur nadat de muizen een intracamerale injectie van antigeen hadden ontvangen. Er was geen toename van deze cellen in controles die iv CFSE-gelabelde PBMC kregen maar geen intracamerale injectie van antigeen.23 Ongeveer 48 uur na de intracamerale injectie van antigeen, neemt het aantal geïnfiltreerde cellen bij de iris af en neemt toe in de thymus en milt (Fig. 2). Deze toename van circulerende monocytische cellen bij de iris is waarschijnlijk te wijten aan een infiltratie van circulerende monocyten als reactie op het trauma van de intracamerale injectie +/- het irriterende van PBS en/of antigeen/PBS omdat het aantal geïnfiltreerde monocytische cellen toenam wanneer de muizen intracameraal antigeen kregen: infiltratie van met CFSE gelabelde PBMC geïnduceerd door alleen injectie was <injectie van PBS <injectie van TNP-BSA/PBS. Monocytaire cellen die naar de iris worden gerekruteerd na de intracamerale injectie van antigeen brengen zowel CCR2 als CCR5 tot expressie.23 Migratie van de cellen naar de iris vereist de expressie van CCR2 maar niet van CCR5 omdat CCR2 -/- PBMC niet naar de iris gaan maar CCR5 -/- PBMC wel na de intracamerale injectie van antigeen. Bovendien induceert de intracamerale injectie van OVA in CCR2 -/- muizen geen circulerende monocytaire cellen die de onderdrukking van delayed-type hypersensitivity (DTH) op OVA overbrengen wanneer ze iv geïnjecteerd worden in wildtype ontvangers.23