Bad Science
De oorzaken van de meeste chronische ziekten zijn complex, multifactorieel, en worden slecht begrepen. Het is dan ook niet verwonderlijk dat onjuiste conclusies over het oorzakelijk verband betrekkelijk vaak voorkomen. Gastro-enterologen zullen zich het dogma “geen zuur, geen maagzweer” uit het pre-Helicobacter tijdperk herinneren of de voorgestelde relatie tussen mazelenimmunisatie en de ontwikkeling van de ziekte van Crohn (CD). Artsen moeten een basiskennis hebben van de bewijsniveaus die nodig zijn om een oorzakelijk verband vast te stellen, omdat deze kennis van groot belang is voor de klinische praktijk. Patiënten zijn vaak bezorgd over de ontwikkeling van een ziekte of complicatie nadat ze in de media kennis hebben genomen van een hypothetische risicofactor. Helaas zijn deze associaties vaak gebaseerd op bewijs van slechte kwaliteit en wordt uiteindelijk vastgesteld dat zij onjuist zijn. “Associatie” verwijst naar een blootstelling en een resultaat die vaker voorkomen dan men op grond van het toeval alleen zou verwachten. Oorzakelijk verband” is daarentegen een specifieke term die alleen wordt gebruikt wanneer een verband wetenschappelijk is aangetoond en aan aanvullende criteria is voldaan (tabel).9 Het aantonen van een oorzakelijk verband is meestal een moeilijke taak.
De arts moet een basiskennis hebben van de bewijsniveaus die nodig zijn om een oorzakelijk verband vast te stellen…..
Tabel
Bradford-Hill Criteria for Establishing Causation9
| Criterium | Description |
|---|---|
| Sterkte | Grotere associaties vertegenwoordigen waarschijnlijk eerder causale verbanden dan kleinere waarnemingen. |
| Consistentie | Gelijkaardige bevindingen van meerdere onderzoekers, in verschillende populaties, versterken de waarschijnlijkheid van een oorzakelijk verband. |
| Specificiteit | De waarschijnlijkheid van een oorzakelijk verband wordt vergroot als er geen andere plausibele verklaring voor het verschijnsel bestaat. |
| Temporaliteit | Blootstelling aan de oorzaak moet plaatsvinden voorafgaand aan het effect met een geschikt interval om de respons te induceren. |
| Biologische gradiënt | Hogere blootstelling aan de oorzaak moet leiden tot een hogere incidentie van het effect. |
| Plausibiliteit | Een geloofwaardig mechanisme tussen oorzaak en gevolg ondersteunt een oorzakelijk verband. |
| Coherentie | Consistente resultaten uit meerdere gegevensbronnen (zoals epidemiologie en laboratoriumbevindingen) vergroten de waarschijnlijkheid van een oorzakelijk verband. |
| Experiment | Experimenteel bewijs levert meer bewijs voor een oorzakelijk effect dan observationele gegevens. |
| Analogie | De mogelijkheid van een oorzakelijk verband wordt versterkt wanneer soortgelijke factoren hetzelfde effect veroorzaken. |
Wat zijn de basisinstrumenten die epidemiologen gebruiken om te bepalen of er een geldige associatie bestaat tussen een bepaalde ziekte en een kandidaat-risicofactor? Casusrapporten of reeksen zijn de laagste vorm van bewijs die beschikbaar is. In wezen zijn deze verslagen anekdotes. Er bestaat geen controlegroep; een reeks gevallen kan niet vaststellen of er al dan niet een verband bestaat dat verder gaat dan toeval. Een methodologisch rigoureuzer opzet is de case-controlstudie, waarbij een groep patiënten met een bepaalde aandoening retrospectief voor belangrijke variabelen, zoals leeftijd en geslacht, wordt gematcht met controles zonder de ziekte. Vervolgens wordt de relatieve blootstelling aan de risicofactor bepaald. Deze opzet wordt gekenmerkt door een controlegroep die het mogelijk maakt de sterkte van de associatie te bepalen door de berekening van een odds ratio (OR). Case-controlstudies zijn echter zeer gevoelig voor vertekening, zowel bij de selectie van de controles als bij de bepaling van de blootstelling aan de risicofactor. Cohortstudies leveren sterker bewijs voor associatie. Bij deze opzet wordt een groep die risico loopt op de ziekte van belang prospectief gevolgd. De blootstelling aan de risicofactor wordt bepaald, en het relatieve risico voor de ontwikkeling van de ziekte wordt vergeleken bij blootgestelde en niet-blootgestelde personen. De cohortstudie elimineert veel van de bias-problemen die inherent zijn aan de case-controlstudie en maakt aanpassing mogelijk voor bekende verstorende variabelen. Bijgevolg is het cohortonderzoek gewoonlijk de beste manier om causaliteit bij ziekten bij de mens vast te stellen. Tenslotte kunnen gerandomiseerde gecontroleerde trials die een risicofactor differentieel elimineren krachtige instrumenten zijn om causaliteit vast te stellen; deze aanpak is echter vaak onuitvoerbaar om ethische of pragmatische redenen.10,11
Baseert men op deze overwegingen, welk bewijs bestaat er om een oorzakelijk verband tussen blootstelling aan isoretinoïden en IBD te ondersteunen? De eerste case reports die dit verband suggereerden beschreven ofwel patiënten bij wie IBD ontstond na het begin van een retinoïdbehandeling ofwel patiënten met een vastgestelde diagnose van IBD die een ziekteverschijnsel ervoeren na behandeling.12-15 Vervolgens werden meldingen die bij de FDA waren ingediend via het MedWatch systeem verzameld en beoordeeld volgens de Naranjo adverse drug reaction probability scale.16 Van de 85 beschikbare gevallen van IBD werd 5% beoordeeld als “zeer waarschijnlijk” dat ze verband hielden met isotretinoïne, 68% als “waarschijnlijk”, 27% als “mogelijk” en 0% als “twijfelachtig “17. Het bewijsmateriaal dat door deze reeks gevallen wordt geleverd is echter problematisch omdat het uitsluitend gebaseerd is op spontane rapportering van bijwerkingen door artsen, wat zeer vatbaar is voor bias, geen controlegroep heeft en geen informatie geeft over de sterkte van de associatie. Niettemin vormde dit rapport, dat niet eens voldoet aan de minimumnorm voor het aantonen van een verband, laat staan van een oorzakelijk verband,18 de basis voor een daaropvolgende tsunami van rechtszaken gericht tegen artsen en farmaceutische bedrijven.
. Een artikel van Stobaugh en collega’s dat onlangs werd gepubliceerd in het Journal of the American Academy of Dermatology illustreert de omvang van het probleem van het gebruik van casusrapporten als epidemiologisch hulpmiddel.19 Uit hun analyse van de database van het Adverse Event Reporting System van de Food and Drug Administration bleek dat advocaten de rapportage van isotretinoïne-gerelateerde IBD schromelijk hebben opgeblazen. Van de 2214 gevallen van isotretinoïne-gerelateerde IBD die tussen 2003 en 2011 werden verzameld, werd opmerkelijk genoeg 87,8% gemeld door advocaten, vergeleken met slechts 6% door artsen en 5,1% door consumenten. Daarentegen hebben advocaten slechts 3,6% van de in totaal 2.451.314 meldingen van alle bijwerkingen van geneesmiddelen die het agentschap in deze periode heeft ontvangen, ingediend. Deze gegevens onderstrepen de gevoeligheid van conventionele geneesmiddelenbewakingssystemen voor bias.
Belangrijke gegevens uit observationele studies van hoge kwaliteit ondersteunen geen verband tussen blootstelling aan isotretinoïne en de ontwikkeling van IBD.20-23 Twee op registers gebaseerde case-control studies vergeleken patiënten met IBD met leeftijd, geslacht en geografisch gematchte controles. In een studie van Bernstein en collega’s werd isotretinoïnegebruik waargenomen bij 1,2% van de 2008 IBD gevallen en 1,1% van de 19.814 controles (OR, 1,16; 95% CI, 0,73-1,77).20 Evenzo was er geen verschil in isotretinoïneblootstelling voor gevallen met ulceratieve colitis (UC) (OR, 1,16; 95% CI, 0,56-2,20) of CD (OR, 1,15; 95% CI, 0,61-2,02) vergeleken met controles. In de tweede studie werden 8189 gevallen van IBD gematcht met 21.832 controles.21 Isotretinoïnegebruik werd vastgesteld in respectievelijk 0,29% en 0,16% van deze groepen, wat resulteerde in ORs van 1,68 (95% CI, 0,98-2,86) voor IBD en 0,68 (95% CI, 0,28-1,68) voor CD. Er werd echter een positieve associatie waargenomen (OR, 4,36; 95% CI, 1,97-9,66) voor UC. De bijdrage van confounders, zoals de ernst van de ziekte en blootstelling aan antibiotica en andere medicatie, doet twijfel rijzen over deze bevinding.24,25 Vervolgens werden deze factoren gecontroleerd in een genest, case-control studie van vrouwen die orale contraceptiva gebruikten.23 In deze populatie werden 10 (0,46%) van de 2159 IBD gevallen en 191 (0,44%) van de 43.180 controles blootgesteld aan isotretinoïne (relatief risico , 0,99; 95% CI, 0,52-1,90). Evenzo was er geen verhoogd risico van CD (RR, 0,91; 95% CI, 0,37-2,25) of UC (RR, 1,10; 95% CI, 0,44-2,70) met blootstelling aan isotretinoïne. Tenslotte zijn er nu aanvullende gegevens beschikbaar van een retrospectieve cohortstudie op bevolkingsniveau die 46.922 patiënten evalueerde die werden behandeld met isotretinoïne, 184.824 patiënten die topische acne-medicijnen kregen, en 1.526.946 onbehandelde controles. In deze studie werd geen verband waargenomen tussen blootstelling aan isotretinoïne en het risico op IBD (rate ratio, 1,14; 95% CI, 0,99-1,41).22 Deze resultaten werden bevestigd in een meta-analyse van 5 studies die een gepoold RR van 0,94 (95% CI, 0,65-1,36) aantoonde.23
Belangrijke gegevens uit observationele studies van hoge kwaliteit ondersteunen geen verband tussen blootstelling aan isotretinoïne en de ontwikkeling van IBD.
Samenvattend bestaat er nu een grote hoeveelheid bewijs van hoge kwaliteit dat het verband tussen isotretinoïne en het risico op IBD ontkent. Desondanks gaat de juridische tsunami onverminderd door.