Het gebruik van angiotensine-converterende enzymremmers (ACEI’s) en angiotensine-receptorblokkers (ARB’s) bij patiënten met een ernstige infectie door coronavirusziekte 2019 (COVID-19) is onderwerp van aanzienlijke discussie geweest. De vraag is of deze geneesmiddelen schadelijk of nuttig zijn bij de therapeutische behandeling van de ziekte.
ACEI’s en ARB’s werken in op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) door de hypertensieve effecten van angiotensine II te dempen (Fig. 1) . Een van de natuurlijke angiotensine II-verzwakkers in het lichaam is het angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2), een extracellulair transmembraaneenzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van angiotensine II in het angiotensine-(1-7) heptapeptide. ACE2 is echter de belangrijkste receptor voor binding en opname van het severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in de cel. In vitro gegevens ondersteunen het concept dat het respiratoire epitheel, dat de belangrijkste route lijkt te zijn waarlangs SARS-CoV-2 het lichaam binnenkomt, meerdere celtypes heeft met een hoge ACE2-expressie. Virale binding leidt tot internalisatie en enzymatische degradatie van ACE2, waardoor hypertensieve effecten worden bevorderd door verhoging van de angiotensine II niveaus . ACEI’s en ARB’s zijn therapeutisch omdat ze angiotensine II-signalering blokkeren, maar het is bekend dat hun gebruik een hogere expressie van ACE2 aan het membraan induceert, wat een verhoogde virale penetratie mogelijk zou kunnen maken, vooral in de longen, het hart en de nieren . Het debat werd verder aangewakkerd door klinische gegevens van Zhang e.a. , die meldden dat de mortaliteit door alle oorzaken bij patiënten met COVID-19 lager was bij patiënten die ACEI’s/ARB’s gebruikten in vergelijking met patiënten die deze geneesmiddelen niet gebruikten. Deze bevindingen hebben geleid tot een verklaring van verschillende medische genootschappen waarin artsen wordt geadviseerd de huidige richtlijnen voor het gebruik van deze geneesmiddelen te blijven volgen bij virus-positieve patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen voor COVID-19.
Model voor betrokkenheid van renine-angiotensine-aldosteronsysteem met severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Het virus bindt angiotensine-converting enzyme (ACE) 2 (ACE2), waardoor internalisatie van de virale receptor wordt bevorderd. De ACE2-afhankelijke productie van angiotensine-(1-7) wordt verstoord, en de productie van angiotensine II-(1-8) neemt toe. Veranderingen in het angiotensineniveau veranderen de doelreceptoractiviteit in bepaalde weefsels. Belangrijke organen voor genexpressie zijn weergegeven met afbeeldingen, en locaties voor secundaire expressie zijn vermeld tussen haakjes. Onderstreping geeft aan dat de gegevens zijn van alleen cellijn analyse. AGT staat voor angiotensinogeen; AT1 voor angiotensine II type 1 receptor; AT2 voor angiotensine II type 2 receptor; CoV-2 voor coronavirus 2; COVID-19 voor coronavirus ziekte 2019; MAS voor mitochondriale assemblage; TMPRSS2 voor transmembraan serine protease 2. Expressiegegevens zijn afkomstig van de Human Protein Atlas (https://www.proteinatlas.org); orgaanpictogrammen gemaakt door Vitaly Gorbatsjov, Smashicons, Prettycons, en Freepik van www.flaticon.com
Het lijkt contra-intuïtief om ARB’s te gebruiken om ACE2 te upreguleren als therapie, terwijl SARS-CoV-2 ACE2 downreguleert door virale docking en endocytose van het ACE2-SARS-CoV-2 complex. In diermodellen echter beschermt ARB-gemedieerde ACE2-opregulatie de longen tegen coronavirusinfectie, vermoedelijk door de downstream ACE-geproduceerde angiotensine II te verminderen en de angiotensine-(1-7) heptapeptide, een krachtige vasodilator, te verhogen. Hoewel een voordeel van het geneesmiddel wordt gesuggereerd, zijn grotere klinische studies van patiënten met COVID-19 nodig om te bepalen of de schade opweegt tegen de voordelen van het toedienen van ACEI/ARB therapie. Naast deze modulatoren van het RAAS, die kunnen worden voorgeschreven of mogelijk hergebruikt, kan recombinant ACE2-enzym dienen als een potentiële therapie door het virus in het bloed te binden . Uiteindelijk zal de meest succesvolle aanpak waarschijnlijk een polytherapie zijn die interfereert met virale opname en replicatie en gastheer-factor comorbiditeiten vermindert.