DISCUSSION
De presentatie van deze patiënt is niet ongewoon. In het algemeen is het risico van het ontwikkelen van een ACEI-AAE relatief laag, namelijk 0,1 tot 0,7% van de ontvangers.1-3 Echter, gezien het grote aantal mensen (35-40 miljoen in 2001)4 in de Verenigde Staten die een ACEI gebruiken voor verschillende indicaties (d.w.z. hypertensie, myocardinfarct, hartfalen met systolische disfunctie, diabetes en chronische nierziekte),5 is ACEI-AAE de belangrijkste oorzaak van geneesmiddelgeïnduceerd angio-oedeem in de Verenigde Staten. Het is verantwoordelijk voor 25 tot 40% van alle SEH-bezoeken voor angio-oedeem per jaar.4
Het tijdsbestek voor de presentatie van ACEI-AAE varieert sterk. ACEI-AAE kan op elk moment optreden, vanaf het begin van de therapie tot jaren na de behandeling.1,2 In ons geval trad de reactie op na 5 jaar ACEI-therapie. In een groot retrospectief onderzoek vond tweederde van de episoden van angio-oedeem plaats binnen de eerste 3 maanden van de therapie2; er zijn echter meerdere casusrapporten waarin episoden van ACEI-AAE werden gedocumenteerd na jaren van stabiele therapie, zoals bij onze patiënt.1,2,5-7
ACEI-AAE wordt, net als andere typen angio-oedeem, gekarakteriseerd als een asymmetrische, niet-pitting zwelling van het subcutane of submucosale weefsel, die meestal niet-afhankelijke gebieden treft. Bij ACEI-AAE zijn de lippen, tong, gezicht en darmen (vaak gekenmerkt door episodische buikpijn) de typische gebieden van betrokkenheid. Bij ACEI-AAE is er geen sprake van jeuk of urticaria omdat de aanwezigheid van urticaria de verdenking van meerdere andere etiologieën rechtvaardigt.7,8 ACEI-AAE is typisch episodisch en volgt vaak een tamelijk voorspelbaar tijdsverloop. In het beschreven geval ontwikkelde de zwelling zich in de loop van enkele uren, wat typisch wordt geacht omdat ACEI-AAE zich in de loop van minuten tot uren ontwikkelt, gevolgd door een piek in de symptomen, en in de loop van de volgende 24 tot 72 uur verdwijnt. Volledige oplossing kan echter onvoorspelbaar zijn en kan dagen duren, ondanks het staken van de ACEI.4,7 Doorgaans is de gerapporteerde duur 2-5 dagen en verdwijnt spontaan en vereist geen interventie.
De rol van bradykinine bij ACEI-AAE is algemeen aanvaard. Bradykinine is een ontstekingsbevorderend vasoactief peptide dat leidt tot verhoogde capillaire permeabiliteit en werkt als een krachtige vaatverwijder. ACE-remmers blokkeren de werking van het angiotensine-converterend enzym (ACE) (ook bekend als kininase II), dat inwerkt op de renine-angiotensine-aldosteronroute en de afbraak van bradykinine vermindert. De lever produceert angiotensinogeen, dat in de nier door renine wordt omgezet in angiotensine I. Angiotensine I wordt in de longen door ACE gemetaboliseerd tot angiotensine II. Angiotensine II veroorzaakt vasoconstrictie door stimulatie van de angiotensine I en II receptor.
Hoewel ACE de voornaamste peptidase is die betrokken is bij de afbraak van bradykinine (deze effecten worden geblokkeerd door ACEI), neemt angiotensine II ook deel aan de inactivatie van bradykinine.9 Zo leidt ACEI verder tot verhoogde bradykinineniveaus door de productie van angiotensine II te verminderen. Dit leidt tot verhoogde bradykininespiegels, die ook het vrijkomen van stikstofmonoxide en prostaglandinen veroorzaken, wat leidt tot vaatverwijding en hypotensie.9 Verhoogde plasma bradykinineactiviteit is aangetoond bij patiënten met ACEI-angio-oedeem.10 De hoge bradykininespiegels stimuleren vasodilatatie en verhogen de vasculaire permeabiliteit van de postcapillaire venulen en maken plasma-extravasatie in het submucosale weefsel mogelijk, wat tot angio-oedeem leidt.6,11
Hoewel de meerderheid van de patiënten die een ACEI nemen nooit een ACEI-AAE zullen ervaren, zijn er verschillende risicofactoren die zijn geïdentificeerd met een verhoogde kans op dergelijke reacties. Onze patiënt bezat risicofactoren, waaronder Afro-Amerikaanse etniciteit en dagelijks gebruik van aspirine. Andere risicofactoren waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten met angio-oedeem zijn: een voorgeschiedenis van eerdere episoden van angio-oedeem, leeftijd >65 jaar, gebruik van aspirine en andere niet-steroïdale ontstekingsremmers, vrouwelijk geslacht, roken, seizoensgebonden allergieën, gebruik van een mechanistic target of rapamycinremmer, een transplantatie, en een onderliggende C1-remmerdeficiëntie (erfelijk of verworven).1,4,10,12,13 Er lijkt een verminderd risico op angio-oedeem door ACEI’s te bestaan bij mensen met diabetes.1
De primaire behandeling van ACEI-AAE is in de eerste plaats het staken van het uitlokkende geneesmiddel en beheersing van de luchtweg. Het angio-oedeem verdwijnt gewoonlijk spontaan binnen 24-72 uur. Patiënten die angio-oedeem hebben ervaren dat werd toegeschreven aan een ACEI, mogen de behandeling met deze klasse van geneesmiddelen nooit hervatten. Naast het staken van het uitlokkende geneesmiddel en het behandelen van de luchtweg, moeten de meeste angio-oedeem aanvallen in eerste instantie worden behandeld als een histamine-gemedieerde aandoening, omdat de meerderheid van de gevallen van angio-oedeem histamine-gemedieerd zijn.14
De behandeling omvat antihistaminica, glucocorticoïden, en epinefrine. Hoewel deze medicijnen de eerstelijnsbehandeling voor angio-oedeem zijn, worden ze beschouwd als ineffectief of minimaal effectief bij de behandeling van bradykinine-gemedieerd angio-oedeem.3,8 In dit geval en meerdere andere gerapporteerde gevallen, was deze therapie gericht op histamine-gemedieerd angio-oedeem ineffectief. Zonder enig goedgekeurd geneesmiddel voor ACEI-AAE,14 is de verdere behandeling discutabel maar van cruciaal belang wanneer de symptomen van ACEI-AAE zich blijven ontwikkelen en de luchtwegen bedreigen. Er zijn studies en rapporten die het gebruik van verschillende geneesmiddelen ondersteunen bij de behandeling van bradykinine-angio-oedeem symptomen en het voorkomen van luchtwegintubatie. Deze geneesmiddelen omvatten synthetische bradykinine B2-receptor agonisten, kallikreinremmers, vers ingevroren plasma (FFP), en complement-1 esteraseremmers (C1-INH).
Icatibant, een synthetische bradykinine B2-receptor antagonist, is goedgekeurd voor de acute behandeling van HAE-aanvallen en is effectief gebleken voor de behandeling van ACEI-AAE. Dit geneesmiddel lijkt het meest werkzaam te zijn in de eerste uren van de angio-oedeemaanval, wanneer de zwelling voortschrijdt. De werkzaamheid van icatibant werd aangetoond in een gerandomiseerde trial met 27 volwassenen die zich op de spoedeisende hulp meldden met angio-oedeem van de bovenste autodigestieve tractus terwijl ze een ACEI innamen.15 Alle proefpersonen die gerandomiseerd werden naar icatibant ervoeren initiële verlichting in ∼2 uur en volledige oplossing van het angio-oedeem in een mediane tijd van 8 uur. Ter vergelijking: bij degenen die standaardtherapie kregen (steroïden, antihistaminica en epinefrine) was het angio-oedeem na mediaan 27,1 uur verdwenen, waarbij drie patiënten rescue-therapie nodig hadden (30 mg icatibant en 500 mg prednisolon) en waarbij één patiënt een tracheotomie onderging.15
Ecallantide (DX-88; Dyax Corp., Cambridge, MA) is een recombinant eiwit van 60 aminozuren dat specifiek het plasmakallikreïne remt. Deze remming voorkomt de afbraak van kininogeen met een hoog molecuulgewicht tot bradykinine, wat op zijn beurt leidt tot de downregulatie van kininogeen met een hoog molecuulgewicht (de precursor van bradykinine),11,16 wat op zijn beurt de accumulatie van bradykinine tot staan brengt. Twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT)16,17 werden uitgevoerd om de werkzaamheid van standaardtherapie met ecallantide te vergelijken met standaardtherapie met placebo, echter met gemengde resultaten. De eerste RCT16 betrof 50 volwassenen die ecallantide (30 mg) of placebo kregen (als aanvulling op de standaardtherapie met glucocorticoïden en antihistaminica). De patiënten moesten zich binnen 12 uur na het begin van de symptomen hebben gemeld en de symptomen moesten gedurende 2 uur na de eerste observatie zijn verergerd of niet zijn verbeterd. Het primaire eindpunt was geschiktheid voor ontslag binnen 4 uur na behandeling. Aan de ontslagcriteria werd binnen 4 uur voldaan bij respectievelijk 31 versus 21% van de proefpersonen die ecallantide en placebo kregen (95% betrouwbaarheidsinterval, -14 tot 34%). Hoewel de betrouwbaarheidsintervallen elkaar overlapten, wat geen effect aantoonde, toonde de studie wel aan dat ecallantide veilig te gebruiken is en het aandeel patiënten dat voldoet aan de criteria voor vroegtijdig ontslag met ∼10% kan verhogen.16
Een tweede RCT17 werd uitgevoerd waarin 76 volwassenen met angio-oedeem op de huidige ACEI-therapie zich binnen 12 uur na het begin van de symptomen meldden voor spoedeisende hulp; 86% kreeg standaardtherapie (glucocorticoïd, antihistamine, epinefrine) en ofwel ecallantide (in doses van 10 mg, 30 mg, of 60 mg) of placebo. De gemiddelde tijd tussen het begin van de symptomen en de behandeling was 7,2 uur, en 72% van de patiënten die placebo kregen, verbeterde gedurende die tijd. Het primaire eindpunt werd gedefinieerd als het in aanmerking komen voor ontslag van de afdeling spoedeisende hulp binnen 6 uur na ontvangst van de behandeling in beide groepen. Er werd geen verschil gevonden tussen de groepen.17
FFP (oplosmiddel-detergent-behandeld plasma of FFP) is ook effectief gebleken in verschillende case reports. FFP werkt bij bradykininemedieerd angio-oedeem door het leveren van C1-INH en ACE om de geaccumuleerde niveaus van bradykinine te kataboliseren.18 Casusrapporten beschreven toediening van FFP, wat leidde tot snelle verbetering van ACEI-AAE zonder verdere terugkeer van de symptomen.19 Bovendien toonde een recente retrospectieve cohortstudie aan dat controlepatiënten, die niet werden behandeld, vaker werden geïntubeerd op de spoedeisende hulp en langere opnames op de intensive care vereisten (60 versus 35%, p = 0,05; 3,5 versus 1,5 dagen, p < 0,001, respectievelijk).18
Een andere optie voor de behandeling van ACEI-AAE is het gebruik van gezuiverd C1-INH (Berinert). C1-INH functioneert via de inactivering van plasmakallikreïne en factor XIIa (Hageman-factor), waarvan wordt aangenomen dat het de vasculaire permeabiliteit moduleert door de productie van bradykinine, een krachtige mediatoren van vasculaire permeabiliteit,20 te voorkomen, waardoor de door de ACEI veroorzaakte accumulatie van bradykinine wordt tegengegaan.8,11 In verschillende case reports werd aangetoond dat dit effectief was voor ACEI-AAE, waarbij de symptomen 20 minuten tot 2 uur na toediening verdwenen.21-24 Er is echter geen placebogecontroleerde trial geweest om dit te bewijzen. Een casereeks8 van 10 patiënten met ACEI-AAE die werden behandeld met gemiddeld 1000 U C1-INH toonde symptoomverbetering aan na een gemiddelde tijd van 88 minuten en volledige oplossing van de symptomen na 10,1 uur zonder de noodzaak van verdere interventies. Dit staat in contrast met 47 historische patiënten die een conventionele therapie ondergingen (antihistaminica en steroïden), met een gemiddelde tijd van volledige oplossing van de symptomen van 33,1 uur (drie patiënten met tracheotomie en twee die werden geïntubeerd als gevolg van progressie en verslechtering van de symptomen).8 Deze verbetering na C1-INH infusie werd aangetoond ondanks onderdosering van de patiënten. De huidige voorgestelde dosering is 20 U/kg (goedgekeurde dosis voor type 1 en 2 HAE), wat de gemiddelde dosis zou hebben verhoogd tot 1500 U. Zoals opgemerkt in ons geval, werd de patiënt behandeld met 3000 U bij een dosering van 20 U/kg en ondervond verbetering van de symptomen binnen 15 minuten na toediening.