Abstract
Wij rapporteren het geval van een 45-jarige vrouwelijke patiënte die fosfaatdiabetes ontwikkelde na toediening van ijzercarboxymaltose. Tien dagen na de tweede dosis klaagde ze over intense vermoeidheid en bloedanalyse toonde een fosfaatplasmagehalte van 0,93 mg/dL met een fosfaatuitscheidingspercentage van 23%. Ze kreeg fosfaatsuppletie wat resulteerde in een verbetering van de fosfaatklaring die twee maanden aanhield. Wij hebben andere in de literatuur beschreven gevallen bekeken en willen de aandacht vestigen op deze zeldzame maar potentieel levensbedreigende bijwerking.
1. Inleiding
Fosfaat speelt een sleutelrol in verschillende biologische processen. De laatste jaren zijn nieuwe inzichten verkregen in de regulatie van het fosfaatmetabolisme, waaronder toenemend bewijs dat andere factoren dan het bijschildklierhormoon (PTH) en vitamine D betrokken zijn bij het handhaven van de fosfaatbalans. Een nieuwe klasse van fosfaatregulerende factoren, de zogenaamde “fosfatonines”, blijkt ook een rol te spelen bij fosfaatverkwistende ziekten. Fibroblast Groeifactor 23 (FGF23) is betrokken bij verschillende ziekten, waaronder autosomaal dominante hypofosfatemische rachitis/osteomalacie of tumor-geïnduceerde hypofosfatemische rachitis/osteomalacie. Echte hypofosfatemie kan worden geïnduceerd door een daling van de netto intestinale absorptie, een stijging van de uitscheiding van fosfaat in de urine, of een acute verplaatsing van extracellulair fosfaat naar de cellen. De normale reactie van de nieren op fosfaatdepletie is dan een verhoging van de fosfaatreabsorptie, waardoor de uitscheiding van fosfaat in de urine vrijwel verdwijnt. Het grootste deel van het gefilterde fosfaat wordt geherabsorbeerd in de proximale tubulus via de natrium-fosfaat cotransporter in het luminale membraan. Bij hypofosfatemie wordt fosfaatdiabetes gedefinieerd als een fosfaatklaring >15 mL/min met een proximaal tubulaire reabsorptie <85%. De formule die wordt gebruikt om de fractionele fosfaatexcretie (FEPO4) te berekenen is dezelfde als die welke wordt gebruikt voor de fractionele natriumexcretie. FEPO4 moet veel lager zijn dan 5% (normaal bereik: 5-20%) als de nier normaal reageert en renale fosfaatverspilling niet de oorzaak is van hypofosfatemie. Een fosfaatplasmaspiegel <1 mg/dL kan fataal zijn omdat het kan leiden tot hartstilstand en ernstige hypofosfatemie kan leiden tot metabole encefalopathie en kan daardoor bijdragen tot de ontwikkeling van centrale en extrapontine myelinolyse . IJzergebreksanemie treft 1-2% van de volwassenen, terwijl ijzergebrek zonder bloedarmoede meer voorkomt, bij tot 11% van de vrouwen. Bij volwassenen met ijzergebreksanemie zijn de symptomen meestal zwakte, hoofdpijn, prikkelbaarheid, vermoeidheid en inspanningsintolerantie. Hoewel de symptomen van ijzerdeficiëntie zonder bloedarmoede raadselachtig blijven, hebben Vaucher et al. aangetoond dat ijzersuppletie moet worden besproken bij vrouwen met onverklaarde vermoeidheid bij wie het ferritinegehalte lager is dan 50 μg/L . Bovendien is in het kortetermijnonderzoek van Anker et al. bij patiënten met chronisch hartfalen en ijzertekort met of zonder bloedarmoede aangetoond dat behandeling met intraveneuze ijzercarboxymaltose (FCM) de symptomen, de functionele capaciteit en de kwaliteit van leven verbetert. Behandeling met ijzer, in het bijzonder intraveneus FCM-preparaat, wordt dus steeds vaker toegepast vanwege de hogere werkzaamheid en de geringere bijwerkingen, voornamelijk gastro-intestinale, in vergelijking met orale ijzertherapie. In 2008 heeft de FDA gemeld dat hypofosfatemie vaak werd gevonden na toediening van FCM, maar slechts één patiënt werd gemeld met een fosfaatgehalte <1 mg/dL. Wij beschrijven het geval van een patiënt met ernstige hypofosfatemie na toediening van FCM.
2. Case Report
Een 45-jarige Afrikaanse vrouw had al 4 jaar een ijzertekort als gevolg van overvloedige menstruatie. Haar medische voorgeschiedenis omvatte tuberculose in 1985 en longkwabectomie voor aspergilloma vijf jaar eerder. Ze had 4 gezonde kinderen en rookte niet. De aanvankelijk uitgevoerde gastroscopie was normaal. Ze klaagde over vermoeidheid en hoofdpijn. Ze nam orale ijzersuppletie, maar kreeg bijwerkingen die leidden tot het staken van de behandeling. In 2011 kreeg ze twee infusies met ijzersucrose (totale dosis: 200 mg) zonder enige invloed op de fosfaatspiegel (2,7 mg/dL na de tweede infusie). In 2012 waren de laboratoriumresultaten een hemoglobinegehalte (Hb) van 9,9 gr/L, serumferritine van 6 μg/L (normaal bereik: 13-150), en serumijzerverzadiging van 6,7% (normaal bereik: 15-50). Ze kreeg 3 extra infusies met ijzersucrose (totale dosis: 300 mg) waardoor het fosfaatgehalte licht daalde (2,1 mg/dL), maar zonder symptomen. In 2014 was haar Hb 9,8 gr/dL met een serumijzerverzadiging van 6% en serumferritine van 13 μg/L, en de plasmafosfaatspiegel vóór injectie van FCM was 2,5 mg/dL met een FEPO4 van 11%. Deze matige verhoging van de fosfaatklaring was waarschijnlijk te wijten aan 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D3)-deficiëntie en secundaire hyperparathyreoïdie (PTH: 147,2 ng/L, normaal bereik: 15-65; 25(OH)D3: 9 ng/mL, normaal bereik: >30). Vervolgens kreeg zij twee injecties met FCM (Injectafer, Vifor Pharma) (met een interval van een week, totale dosis: 1000 mg). Tien dagen na het tweede infuus klaagde zij over intense vermoeidheid. Bloedonderzoek toonde een fosfaatgehalte van 0,93 mg/dL met een FEPO4 van 23%, wat de diagnose van fosfaatdiabetes bevestigde. Ze kreeg orale fosfaatsuppletie die de vermoeidheid verbeterde en na een maand was de fosfaatspiegel gestegen tot 1,2 mg/dL met FEPO4 op 29%. Twee maanden na de eerste toediening was de fosfaatspiegel teruggekeerd naar de normale waarde op 2,34 mg/dL met FEPO4 op 13%. Tabel 1 geeft een overzicht van de evolutie van de laboratoriumresultaten voor en na de toediening van FCM en de evolutie van de fractionele fosfaatexcretie in de tijd wordt voorgesteld in figuur 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
| PTH: bijschildklierhormoon; 25(OH)D3: 25-hydroxyvitamine D3. | ||||||||||||||||||||||||||||||
3. Discussie
Fosfaatstoornissen worden vaak aangetroffen op polikliniek- en ziekenhuisafdelingen. In de ziekenhuisomgeving hebben Halevy en Bulvik aangetoond dat ernstige hypofosfatemie (serumfosfaatgehalte kleiner dan of gelijk aan 0,48 mmol/L of 1,5 mg/dL) zich voornamelijk in de postoperatieve zorg ontwikkelde, maar dat medicijnen waarvan bekend is dat ze hypofosfatemie kunnen precipiteren, bij de meeste patiënten een oorzakelijke factor waren. In hun studie was het sterftecijfer 30% bij patiënten met een serumfosfaatconcentratie kleiner dan of gelijk aan 0,32 mmol/L (of 1,0 mg/dL). De doodsoorzaak en het tijdelijke verband met de laagste waargenomen fosfaatconcentratie wijzen erop dat ernstige hypofosfatemie een factor zou kunnen zijn die bijdraagt tot het sterftecijfer.
Enkele studies van intraveneuze FCM-injectie hebben een daling van het serumfosfaatgehalte gerapporteerd. FCM-geïnduceerde hypofosfatemie was meestal asymptomatisch en van voorbijgaande aard. Wij vonden zes gevallen van diepe hypofosfatemie na intraveneuze injectie met FCM in de literatuur (tabel 2) . Allen waren vrouwen tussen 24 en 47 jaar oud. Twee patiënten hadden een niertransplantatie ondergaan, één had een anorexische/bulimische stoornis, één had systemische lupus erythematosus met antifosfolipidensyndroom, en één had twee jaar eerder een laparoscopische Roux-en-Y gastric bypass ondergaan. Het meest voorkomende symptoom was aanhoudende zwakte in vier gevallen, die asymptomatisch was in drie gevallen. Misselijkheid was aanwezig in één geval. 25(OH)D3-deficiëntie met hyperparathyreoïdie was niet altijd aanwezig. Fosfatemie na injectie varieerde tussen 0,5 mg/dL en 0,93 mg/dL en FEPO4 tussen 9 en 59%. Hypofosfatemie trad gewoonlijk één week na de eerste dosis FCM op. In één geval ontwikkelde de patiënt duizeligheid, diarree en tintelingen in beide handen. Net als in ons geval duurde het vaak enkele weken voordat de hypofosfatemie was opgelost, ondanks fosfaatsuppletie, en was het moeilijk om dit te bereiken. In één geval bleef de hypofosfatemie maandenlang bestaan ondanks suppletie. In één geval werd vanwege de persisterende anemie vervolgens een eenmalige infusie van ijzersucrose (100 mg Venofer, Vifor) toegediend, hetgeen resulteerde in een diepe hypofosfatemie (1 mg/dL).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Fosfaathomeostase wordt in stand gehouden via de endocriene as bot-nier, die voornamelijk wordt gereguleerd door PTH, vitamine D en FGF23. Bovendien reguleren PTH en FGF23, twee fosfaturische hormonen, ook de renale fosfaatexcretie. In 4 gevallen was hyperparathyroïdie aanwezig, maar het lijkt onwaarschijnlijk dat de mate van hypovitaminose D met slechts een lichte upregulatie van PTH op zichzelf de diepe hypofosfatemie kan verklaren. Bovendien veranderde in ons geval de PTH-spiegel niet voor en na de injectie met FCM. Ernstige hypofosfatemie trad op bij een patiënt met ondervoeding, na niertransplantatie bij twee patiënten die tacrolimus kregen, en twee jaar na een laparoscopische Roux-en-Y gastric bypass in één geval. Het kan echter ook voorkomen zonder ondervoeding of nierziekten, zoals in ons geval. De oververtegenwoordiging van vrouwen is waarschijnlijk te wijten aan de etiologie van de anemie die vaak het gevolg was van overvloedige menstruatie. De dosis FCM lijkt niet gecorreleerd te zijn met het belang van hypofosfatemie.
FGF23 is voorgesteld betrokken te zijn bij het ontstaan van hypofosfatemie na ijzertoediening . FGF23 is een fosfatonine dat wordt uitgescheiden door osteocyten en osteoblasten en leidt tot fosfaatverspilling door remming van Na+-afhankelijke fosfaat cotransporters in de proximale tubuli van de nier. Wolf et al. hebben bij 55 vrouwen met hevige bloedingen in de baarmoeder het verband onderzocht tussen ijzergebreksanemie en de C-terminale FGF23- (cFGF23) en intacte FGF23- (iFGF23) spiegels en de longitudinale biologische respons gedurende 35 dagen beoordeeld op equivalente doses willekeurig toegewezen, intraveneus elementair ijzer in de vorm van FCM of ijzerdextraan. Zij toonden aan dat ijzertekort geassocieerd was met duidelijk verhoogde cFGF23-spiegels maar normale iFGF23-spiegels op baseline. Na ijzertoediening daalde het cFGF23-niveau in beide groepen (dextraan en carboxymaltose) met 80%, terwijl het iFGF23-niveau alleen in de FCM-groep toenam. Verlaagd serumfosfaat ging gepaard met verhoogde fractionele fosfaatexcretie, verlaagde calcitriolspiegels, en verhoogde PTH-spiegels. De auteurs hebben gesuggereerd dat intraveneus ijzer cGF23 bij mensen zou kunnen verlagen door de transcriptie van FGF23 te verminderen, zoals bij muizen, terwijl koolhydraatmoleculen in bepaalde ijzerpreparaten tegelijkertijd de afbraak van FGF23 in osteocyten zouden kunnen remmen, hetgeen zou leiden tot een voorbijgaande stijging van FGF23 en een verlaging van het serumfosfaat. Schouten e.a. hebben aangetoond dat de fosfaatspiegel bij 8 patiënten die ijzer intraveneus toegediend kregen daalde van 3,4 ± 0,6 mg/dL tot 1,8 ± 0,6 mg/dL en dat de tubulaire reabsorptiesnelheid daalde van 90% ± 4,8% tot 68% ± 13% na één week. Interessanter is dat zij ook hebben aangetoond dat 1,25(OH)D3 snel en drastisch werd geremd, terwijl de PTH-spiegel in week 3 aanzienlijk was gestegen, evenals de iFGF23-spiegel (van 43.5 pg/mL (38-49) tot 177 pg/mL (199-260)) die correleerde met de serumfosfaatspiegel.
In niet-dialyse chronische nierziekte (CKD) patiënten daalde cFGF23 echter significant 3 weken na FCM injectie zonder veranderingen in 1,25(OH)D3. Het lijkt er dus op dat de aan- of afwezigheid van CKD kan leiden tot interindividuele verschillen. Een studie die het optreden van hypofosfatemie vergelijkt bij vrouwen met ijzertekort secundair aan zware baarmoederbloedingen behandeld met intraveneuze FCM versus ijzerdextran is aan de gang en FCM zou een grotere werkzaamheid op het fosfaatmetabolisme kunnen hebben. Er is echter ook osteomalacie beschreven bij patiënten die met gesuikerd ijzeroxide werden behandeld. In de literatuur is geen geval van osteomalacie vastgesteld bij gebruik van ijzerdextraan en Sanai et al. hebben in een diermodel aangetoond dat de tubulaire fosforreabsorptie groter was bij patiënten die met ijzerdextraan werden behandeld dan bij patiënten die met gesuikerd ijzeroxide werden behandeld en bij onbehandelde patiënten.
Concluderend melden wij het geval van een vrouw met reversibele fosfaatdiabetes en een diepe hypofosfatemie na toediening van FCM. Langdurige controle van de fosfaatspiegel is verplicht tijdens de behandeling met FCM en artsen moeten zich bewust zijn van deze mogelijke bijwerking. Wij hebben alle FCM-injecties die gedurende 3 jaar in onze ziekenhuizen zijn toegediend retrospectief bekeken. Onder de 50 patiënten die FCM hadden gekregen, hadden drie een diepe hypofosfatemie ontwikkeld na injectie (<1 mg/dL). Er zij op gewezen dat het fosfaatgehalte slechts bij 50% van de patiënten na de injectie werd gemeten. Aangenomen kan worden dat FGF23 een rol speelt en dat ijzeranemie, die de FGF23-spiegel verhoogt, een andere verklaring zou kunnen zijn voor deze potentieel dodelijke bijwerking. Meer studies zijn nodig om het effect van hoge-dosis FCM intraveneuze injectie op het fosfaatmetabolisme te beoordelen en de baten/risicoverhouding ervan in evenwicht te brengen.
Conflict of Interests
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.