Stress ulceratie kan optreden na trauma, chirurgie, orgaanfalen, sepsis of thermisch letsel.2 Oorzaken van stress ulcera lijken multifactorieel te zijn.3 Hypersecretie van zuur komt vaak voor bij patiënten na hoofd- en thermisch letsel.1 Bovendien kunnen normale beschermingsmechanismen worden gewijzigd tijdens stressvolle gebeurtenissen, waardoor de mucosale doorbloeding vermindert, wat kan bijdragen aan ulcusvorming. Zuursuppressie therapie kan dus een belangrijke rol spelen in de preventie van GI stress ulcera bij bepaalde gehospitaliseerde patiënten.
Zuursuppressieve middelenZuursuppressieve middelen werken ofwel door het maagzuur te verminderen of door het maagslijmvlies te beschermen. Maagzuurremmers zijn basen die aluminium, magnesium of calcium bevatten en tijdelijk maagzuur kunnen neutraliseren. Deze middelen zijn gewoonlijk geïndiceerd voor lichte symptomen van brandend maagzuur en zuur-gerelateerde indigestie. De belangrijkste bijwerkingen van antacida zijn diarree bij magnesiumhoudende verbindingen en constipatie bij aluminium- en calciumhoudende middelen.
Sucralfaat is een polysaccharide dat een complex vormt met aluminium om chemisch geïnduceerde slijmvliesbeschadiging te voorkomen en maagzweren te genezen. Sucralfaat verandert de zuursecretie van de maag niet; het stimuleert veeleer de vorming van granulatieweefsel en levert groeifactoren aan het beschadigde weefsel. Bij gebruik van sucralfaat moet op de aluminiumtoxiciteit worden gelet.
Het gebruik van misoprostol is goedgekeurd voor de preventie van door niet-steroïdale ontstekingsremmers veroorzaakte maagzweren. Misoprostol is een prostaglandine-analoog dat selectief de zuursecretie remt en de slijmvliesafweermechanismen versterkt. Het gebruik ervan is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden, omdat het kan leiden tot spontane abortus.4
H2RAs verminderen de zuursecretie door de histaminereceptoren op pariëtale cellen te blokkeren. Momenteel zijn 4 H2RA’s beschikbaar in de Verenigde Staten (tabel 1). H2RA’s worden voornamelijk gebruikt voor de behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte (GERD) en peptische ulcusziekte (PUD).5
PPI’s (tabel 2) zijn krachtiger zuurteremmende middelen en worden het meest gebruikt voor de behandeling van PUD, GERD, en indigestie. Deze middelen blokkeren de zuursecretie bijna volledig door remming van de waterstof-kalium ATPase pomp in de pariëtale cel. Alle PPI’s zijn zwakke basen die zich concentreren in de zure compartimenten van de pariëtale cel. PPI’s worden dan geactiveerd door het zuur en vormen vervolgens een reactieve sulfhydrylgroep. Deze groep bindt zich aan het cysteïnemotief op de waterstof-kalium ATPase-pomp en inactiveert het enzym.
Omdat PPI’s afhankelijk zijn van een zure omgeving om geactiveerd te worden, zou het gelijktijdige gebruik van H2RA’s theoretisch hun effectiviteit verminderen.6 Normaal gesproken zijn alle zuur-onderdrukkende middelen opmerkelijk veilige geneesmiddelen en worden ze meestal goed verdragen.
Richtlijnen voor profylaxeDe meest recente richtlijnen voor het gebruik van zuur-onderdrukkende middelen in stress ulcus profylaxe werden gepubliceerd door de American Society of Health-System Pharmacists in 1999.2 Volgens deze richtlijnen zijn er sterke aanwijzingen voor profylactische therapie bij patiënten die >48 uur mechanische beademing nodig hebben of bij patiënten met coagulopathie (internationale genormaliseerde ratio >1,5, partiële tromboplastinetijd >2 maal normaal, of trombocytentelling <50.000). Meta-analyses van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hebben aangetoond dat patiënten die mechanische beademing nodig hebben een 15-voudig verhoogd risico op een maagbloeding hebben, en dat patiënten met coagulopathie een 4-voudig verhoogd risico op een bloeding hebben in vergelijking met andere patiënten.7
Profylaxe wordt aanbevolen voor patiënten met een voorgeschiedenis van een maagzweer of eerdere bloedingen binnen 1 jaar na opname. Bovendien stelt de mening van deskundigen van het panel dat profylaxe geïndiceerd is bij patiënten met ten minste 2 van de volgende risicofactoren: sepsis, verblijf op de intensive care unit (ICU) van >1 week, occulte bloeding die ≥6 dagen duurt, en het gebruik van hooggedoseerde corticosteroïden (>250 mg hydrocortison per dag of het equivalent daarvan). Profylaxe wordt niet aanbevolen voor algemene en chirurgische volwassen patiënten in een niet-ICU-setting met <2 van deze risicofactoren. Merk op dat de richtlijnen de stress ulcus profylaxe met maagzuurremmers, H2RAs, en sucralfaat evalueerden en geen PPI’s omvatten.
Ondanks deze specifieke richtlijnen, zijn zuur-onderdrukkende middelen overmatig gebruikt voor stress ulcus profylaxe bij niet-ICU-patiënten. Een overzicht van de prevalentie van zuur-onderdrukkende therapie aan de Universiteit van Michigan werd uitgevoerd door Pham et al.8 De onderzoekers ontdekten dat vóór opname 29% van de patiënten een zuur-onderdrukkende therapie ondergingen. Eenmaal opgenomen in de niet-kritieke algemene geneeskunde dienst, steeg dit aantal tot 71%. Een retrospectieve beoordeling van de medische dossiers toonde aan dat 69% tot 89% van de therapie ongeschikt werd geacht volgens vastgestelde indicaties.
Nardino et al vonden vergelijkbare resultaten bij 226 patiënten die waren opgenomen op de afdeling algemene geneeskunde van het Hospital of Saint Raphael in New Haven, Connecticut.9 De onderzoekers meldden dat 65% van de zuur-onderdrukkende therapie als ongeschikt werd beschouwd, zoals bepaald door consensusbeoordeling. Van deze patiënten werd 55% ontslagen met voortzetting van de therapie.
Zink et al beoordeelden het langetermijngebruik van ongepaste zuuronderdrukkende therapie in het William Beaumont Ziekenhuis in Detroit, Michigan.10 Van de 324 patiënten die waren opgenomen op de afdeling algemene geneeskunde, kreeg 60% zuuronderdrukking zonder een passende indicatie. De meest voorkomende reden voor het voorschrijven van de therapie was “GI-profylaxe bij patiënten met een laag risico”. Andere redenen waren pancreatitis en steroïdengebruik. Ongeveer 34% van deze patiënten met ongepaste zuursuppressie werden ontslagen met de zuursuppressieve medicatie. Bij een follow-up bleek dat 80% van deze patiënten de medicatie 3 maanden na ontslag bleef gebruiken, en 50% van de patiënten gebruikte 6 maanden na ontslag nog steeds zuursuppressietherapie.
Een mogelijke reden achter het ongepaste gebruik van zuursuppressiemiddelen kan de algemene acceptatie zijn dat deze medicijnen weinig bijwerkingen hebben.11 Hoewel dit in de meeste gevallen waar kan zijn, zijn er meldingen dat het veranderen van het zuurgehalte in de darm het risico op Clostridium difficile colitis tijdens ziekenhuisopname kan verhogen.12
Laheij et al meldden dat zuursuppressie het risico op community-acquired pneumonie kan verhogen.13 Er zijn gevallen gemeld van vitamine B12-deficiëntie en een verhoogd risico op heupfracturen bij langdurig gebruik van PPI’s.14 Het ongepaste gebruik van zuurteremmende middelen heeft ook een onnodige belasting van de kosten van de gezondheidszorg tot gevolg gehad. De geschatte kosten van een PPI bedroegen $102 per maand; H2RA’s bedroegen gemiddeld $25 per maand voor generieke vormen en $87 per maand voor een merkgeneesmiddel.9
De economische kosten van ongepaste stress ulcer profylaxe werden beoordeeld door Heidelbaugh en Inadomi.11 Van de 1769 onderzochte patiënten kreeg 22% profylaxe voorgeschreven zonder een geschikte indicatie, waarbij meer dan de helft (54%) van deze patiënten werd ontslagen met een recept. De geschatte kosten van ongepaste zuuronderdrukkende therapie van dit cohort bedroegen $ 111.000 per jaar.
FormulariumoverwegingenDe ontwikkeling van instellingsspecifieke richtlijnen voor zuuronderdrukkende therapie kan de kosten en potentiële bijwerkingen voor gezondheidssystemen verminderen. Spanningsulcusp profylaxe met zuuronderdrukkende middelen moet worden voorbehouden aan patiënten die op de IC liggen of die ≥2 belangrijke risicofactoren voor een maagbloeding hebben.
Educatie voor zorgverleners door middel van inservice-trainingssessies heeft bewezen nuttig te zijn. Een studie uitgevoerd door Liberman en Whelan aan de University of Chicago Hospitals toonde aan dat een 1 uur durende educatieve interventie met het huispersoneel het percentage ongepaste stress ulcer profylaxe verlaagde van 59% naar 29% na 1 maand.15 Gezondheidszorgsystemen met computer order entry kunnen ook effectief interveniëren door middel van pop-up reminders.16 Ten slotte kunnen farmacie en therapeutische commissies een therapeutisch uitwisselingsprotocol ontwikkelen tussen de H2RAs en PPIs. De algemene klinische gelijkwaardigheid van deze middelen maakt het mogelijk om slechts 1 middel uit elke klasse op een formularium te plaatsen. Dit zou in de eerste plaats de verwervingskosten ten goede komen zonder de geneesmiddelentherapie in gevaar te brengen.17
Factoren die moeten worden overwogen voordat een H2RA of PPI aan een formularium van een gezondheidssysteem wordt toegevoegd, zijn onder meer de vergelijking van de farmacokinetiek, farmacodynamiek, beschikbare doseringsvormen en toedieningswegen, veiligheid en kosten van elk middel. Bovendien moet rekening worden gehouden met de bereidings- en toedieningskosten van het product. De meeste IC-patiënten kunnen geen orale geneesmiddelen innemen; daarom moet er ook een IV-formulering van elk H2RA en PPI in het formularium beschikbaar zijn. De duur van de therapie en de overgang van IV naar orale of enterale formuleringen moeten ook door de commissie worden overwogen en in institutionele richtlijnen worden opgenomen.
1. Navab F, Steingrub J. Stress ulcus: is routinematige profylaxe noodzakelijk? Am J Gastroenterol. 1995;90(50):708-712.
2. American Society of Health-System Pharmacists Commission on Therapeutics. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. Am J Health-Syst Pharm. 1999;56(4):347-379.
3. Cho CH, Koo MWL, Garg GP, Ogle CW. Stress-induced gastric ulceration: its etiology and clinical implications. Scand J Gastroenterol. 1992;27(4):257-262.
4. Graham DY, Agrawal NM, Roth SH. Prevention of NSAID-induced gastric ulcer with misoprostol: multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 1988;2(8623):1277-1280.
5. Soll AH. Farmacologie van anti-ulcermedicatie. www.uptodate.com/patients/content/topic.do?topicKey=~9BBB3xpx_sid9. Accessed April 1, 2008.
6. Wolfe MM. Overzicht en vergelijking van de protonpompremmers voor de behandeling van zuurgerelateerde aandoeningen. www.uptodate.com/patients/content/topic.do?topicKey=~x/44UsYRYQJzHr. Accessed April 1, 2008.
7. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, et al. Risicofactoren voor gastro-intestinale bloedingen bij kritisch zieke patiënten. N Engl J Med. 1994;330(6):377-381.
8. Pham CQ, Randolph ER, Bostwick TR, Knauf KS. Acid suppressive therapy use on an inpatient internal medicine service. Ann Pharmacother. 2006;40(7-8):1261-1266.
9. Nardino FJ, Vender RJ, Herbert PN. Overuse of acid-suppressive therapy in hospitalized patients. Am J Gastroenterol .2000;95(11):3118-3122.
10. Zink DA, Pohlman M, Barnes M, Cannon ME. Long-term use of acid suppression started inappropriately during hospitalization. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21(10):1203-1209.
11. Heidelbaugh JJ, Inadomi JM. Magnitude and economic impact of inappropriate use of stress ulcer prophylaxis in non-ICU hospitalized patients. Am J Gastroenterol. 2006;101(10):2200-2205.
12. Dial S, Alrasadi K, Manoukian C, Huang A, Menzies D. Risk of Clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pump inhibitors: cohort and case-controlled studies. CMAJ. 2004;171(1):33-38.
13. Laheij RJ, Sturkenboom MC, Hassing RJ, Dieleman J, Sticker BH, Jansen JB. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric acid suppressive drugs. JAMA. 2004;294(16):1955-1960.
14. Heidelbaugh JJ, Goldberg KL, Inadomi JM. Overmatig gebruik van protonpompremmers: A review of cost-effectiveness and risk. Am J Gastroenterol. 2009(Suppl 2);104:S27-S32.
15. Liberman JD, Whelan CT. Reducing inappropriate use of stress ulcer prophylaxis among internal medicine residents. Een op de praktijk gebaseerde onderwijsinterventie. J Gen Intern Med. 2006;21(5):498-500.
16. Gardner TB, Robertson DJ. Stress ulcer prophylaxis in non-critically ill patients: less may be more. Am J Gastroenterol. 2006;101(10):2206-2208.
17. Devlin JW. Protonpompremmers voor zure onderdrukking op de intensive care unit: formulary considerations. Am J Health-Syst Pharm. 2005;62(10 Suppl 2):S24-S30.