Primair hyperchylomicronemie syndroom of hyperlipoproteinemie type 1 (HLP-1) van de Fredrickson classificatie is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door sterk verhoogde triglyceriden- en chylomicrongehalten in het bloed, wat een hoog risico op pancreatitis en andere complicaties tot gevolg heeft.1 Het syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor het enzym lipoproteïne lipase (LPL) of, wat minder vaak voorkomt, door mutaties in genen die coderen voor andere eiwitten die nodig zijn voor de functie van LPL.2 De diagnose wordt meestal gesteld op de kinderleeftijd,1 een leeftijd waarvoor het gebruik van lipidenverlagende geneesmiddelen omstreden is.
Wij melden het geval van een driejarig meisje zonder familieanamnese van consanguïniteit of primaire hyperlipidemie, dat werd doorverwezen wegens ernstige hypertriglyceridemie (8492mg/dL) en hypercholesterolemie (584mg/dL), gemeten op de leeftijd van twee jaar en 10 maanden. Een lichamelijk onderzoek toonde een gewicht van 17 kg, een lengte van 98 cm, en een body mass index van 17,7 kg/m2 (tussen het 90ste en 97ste percentiel). Eruptieve xanthomen werden gevonden op het gezicht, schouders, billen, en bovenste en onderste ledematen. Bij fundusonderzoek van het oog werd lipemia retinalis gevonden, en buikpalpatie toonde hepatomegalie zonder splenomegalie. Herhaalde lipidenprofieltesten toonden een lactescent plasma dat 475mg/dL totaal cholesterol bevatte, 4727mg/dL triglyceriden, en 32mg/dL HDL cholesterol. Lipoproteïne elektroforese toonde een duidelijke verhoging van alleen chylomicronen. Een volledig bloedbeeld toonde normochromische, normocytische anemie (10,2g/dL). Een abdominaal echografisch onderzoek bevestigde hepatomegalie.
Op grond van de klinische verschijnselen en symptomen van de patiënte en de gegevens van aanvullende tests werd de diagnose HLP-1 gesteld en een vetarm dieet (18 g/dag) en de toevoeging van triglyceriden met middellange keten (30 ml per dag in salades) voorgeschreven. Desondanks werd de patiënt na twee maanden behandeling opnieuw gezien wegens buikpijn, en tests toonden een triglyceridengehalte van 3273mg/dL aan. Er was geen verhoging van leverenzymen of amylase. Met het oog op de aanhoudende hypertriglyceridemie werd de patiënt ciprofibraat voorgeschreven, 50 mg per dag na het avondeten, hetgeen een aanzienlijke klinische verbetering teweegbracht na vier maanden behandeling. De lipidenwaarden waren als volgt: 191mg/dL totaal cholesterol, 169mg/dL triglyceriden, 44mg/dL HDL cholesterol, en 112mg/dL LDL cholesterol. Transaminase- en creatinefosfokinasespiegels waren niet verhoogd.
Een genetische analyse vond geen veranderingen in de gensequentie van apolipoproteïne C-II (APOC2), apolipoproteïne A-V (APOA5), en GPIHBP1 (het eiwit dat LPL naar de haarvaten transporteert, en dat dient als platform voor chylomicronhydrolyse die door dit enzym wordt gemedieerd). Analyse van het LPL-gen (LPL) toonde een variant van de promotor 1-281C??T die niet geassocieerd was met enige mutatie.
Na twee jaar behandeling met ciprofibraat had de patiënt geen nieuwe episoden van buikpijn of nieuwe eruptieve xanthomen ervaren. De lipidenwaarden bij de laatste beoordeling waren 212mg/dL totaal cholesterol, 307mg/dL triglyceriden, 112mg/dL LDL, en 37mg/dL HDL.
Bij kinderen wordt hypertriglyceridemie gedefinieerd als een plasma triglyceridengehalte boven het 95ste percentiel voor leeftijd en geslacht, en HLP-1 is het beste voorbeeld van ernstige hypertriglyceridemie.3 HLP-1 is een stoornis van autosomaal recessieve overerving, en screening van eerstegraads verwanten is daarom vereist. Onze patiënte had echter geen broers of zussen, en haar ouders hadden geen veranderingen in het lipidenprofiel. Opgemerkt moet worden dat de variant van de promotor 1-281C??T in het LPL gen niet in de literatuur is gerapporteerd, maar het kan niet de hypertriglyceridemie hebben veroorzaakt die bij de patiënte werd gevonden, omdat het geen veranderingen in de aminozuursequentie veroorzaakt en daarom de LPL functie niet belemmert. In dit verband toonden Surendran et al.2 bij 86 personen met ernstige vormen van hypertriglyceridemie aan dat in 26% van de gevallen gemeenschappelijke varianten in LPL en APOA5 werden gevonden, en dat in 21% geen mutatie werd gevonden. Deze gegevens openen nieuwe wegen voor de studie van nieuwe kandidaat-genen die het triglyceridenmetabolisme reguleren. Er bestaat geen relatie tussen genotype en fenotype, maar vrouwen met HLP-1 hebben vaak bloedarmoede,4 wat ook bij onze patiënte werd gevonden.
De basisbehandeling bestaat uit vetbeperking via de voeding tot niet meer dan 20g/dag5; bij deze pediatrische patiënte was de dieetadherentie echter slecht vanwege de lage smakelijkheid. Het gebruik van triglyceriden met middellange keten wordt eveneens aanbevolen, omdat deze in de bloedbaan terechtkomen zonder in chylomicronen te worden opgenomen.5
Vetzuurderivaten (fibraten) worden aanbevolen voor de behandeling van hypertriglyceridemie. Dit zijn agonisten van de peroxisome proliferator-activated receptor alpha, en verlagen de extracellulaire triglycerideniveaus door transcriptie van het LPL-gen te induceren en de expressie van het apolipoproteïne C-III-gen, een LPL-remmer, te verminderen.6 Voor zover wij weten, is er in de literatuur geen ander geval van HLP-1 gemeld dat met ciprofibraat is behandeld. Er is echter bewijs voor het effectieve en veilige gebruik van gemfibrozil 300mg bij twee kinderen met HLP-1 van zeven en vier jaar oud.7 Genotypering werd in deze gevallen niet uitgevoerd, maar er zijn aanwijzingen dat patiënten met een heterozygote mutatie in APOA5 adequaat reageren op medicamenteuze behandeling.4 Het kan dus zijn dat de respons op fibraten bij patiënten met HLP-1 afhankelijk is van het bestaan van significante residuele LPL activiteit.
De belangrijkste bijwerkingen van het gebruik van fibraten zijn gastro-intestinaal. Wheeler et al.8 voerden een prospectieve, gerandomiseerde studie uit bij 14 kinderen met familiaire hypercholesterolemie die werden behandeld met bezafibraat en vonden een goede verdraagbaarheid en geen nadelige effecten op zowel de groei als de puberteitsontwikkeling.
Er is nu bewijs ten gunste van het gebruik van gentherapie bij patiënten met HLP-1. De toegang tot deze nieuwe middelen is beperkt, en het gebruik van gentherapie vereist de detectie van de oorzakelijke mutatie in het LPL gen en de afwezigheid van LPL massa, zodat onze patiënt als een geschikte kandidaat zou zijn afgewezen. Voedingsmanagement in combinatie met het gebruik van fibraten kan daarom een effectieve en veilige optie zijn bij kinderen met primair hyperchylomicronemie-syndroom.
Belangenconflicten
De auteurs hebben geen belangenconflicten met betrekking tot dit manuscript.