Rasburicase
Rasburicase zet urinezuur om in allantoïne, een goed oplosbare metaboliet die door de nieren wordt uitgescheiden (zie de groene lijn in Fig. 36.2). In tegenstelling tot de meeste andere zoogdieren ontbreekt bij de mens een functioneel uraatoxidase enzym als gevolg van een nonsensmutatie in de genetische sequentie. Rasburicase verlaagt de serumurinezuurspiegel snel en heeft weinig bijwerkingen (zie fig. 36.1).1,25,33 Rasburicase is echter gecontra-indiceerd bij patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie vanwege het grote risico op het ontstaan van methemoglobinemie en hemolytische anemie na toediening van deze middelen, vanwege de afbraak van urinezuur in waterstofperoxide.1
Bij volwassenen met een hoog risico op tumorlysissyndroom kan zelfs rasburicase de morbiditeit niet volledig voorkomen. Zo werd bij 755 patiënten met NHL of acute leukemie met een hoog risico op tumorlysissyndroom, die rasburicase kregen ter preventie of behandeling van tumorlysissyndroom, een incidentie van 5,3% van het tumorlysissyndroom (inclusief zowel laboratorium- als klinisch tumorlysissyndroom) gedocumenteerd.34 Zeven patiënten in deze studie overleden aan tumorlysissyndroom (0,9% van alle patiënten en 17,5% van de patiënten met tumorlysissyndroom). In een multinationale studie van 235 pediatrische patiënten met gevorderd stadium B-cel NHL, behandeld met hetzelfde chemotherapie protocol, kregen alle Amerikaanse patiënten allopurinol (omdat rasburicase nog niet beschikbaar was in het land); 27% kreeg tumorlysissyndroom en 15% had dialyse nodig. Daarentegen kregen alle Franse patiënten rasburicase; 11% kreeg tumorlysissyndroom en slechts 3% had dialyse nodig.35 Het risico op tumorlysissyndroom hangt dus niet alleen af van tumorgerelateerde risicofactoren, maar ook van de gebruikte ondersteunende zorg (figuren 36.1, 36.6 en 36.7). Een gerandomiseerd onderzoek naar preventie van tumorlysissyndroom bij 280 volwassenen documenteerde een reductie van 49% in laboratorium tumorlysissyndroom (P < .05) maar geen verandering in klinisch tumorlysissyndroom, dat in 3% tot 4% van elke groep voorkwam.25 Ten slotte werden in een Cochrane-review de resultaten van zes klinische onderzoeken bij kinderen samengevoegd en werd vastgesteld dat rasburicase het overlijden aan het tumorlysissyndroom met 95% (P = .04) verminderde en de noodzaak van niervervangingstherapie met 74% (P = .03).36 Bij patiënten met een hoog risico op klinisch tumorlysissyndroom die rasburicase toegediend kregen, daalde niet alleen het urinezuur snel, maar verbeterde ook hun glomerulaire filtratiesnelheid en hadden ze zelden (slechts 1,3% van de tijd) niervervangingstherapie nodig.37,38 Bij patiënten met het tumorlysissyndroom vermindert rasburicase de verblijfsduur in het ziekenhuis, de duur van het verblijf op de intensive care en de kosten.23
Hoewel aanvankelijk goedgekeurd voor 5 dagen achtereenvolgend gebruik, vergeleek een gerandomiseerd onderzoek een enkele dosis met daaropvolgende toediening naar behoefte met vijf dagelijkse doses en ontdekte dat een enkele dosis voldoende was om het urinezuur bij 99% van de patiënten onder controle te houden, en dat 85% (34 van de 40) geen tweede dosis nodig had.33 Evenzo hadden 15 van de 19 (79%) kinderen met een omvangrijk NHL of neuroblastoom slechts één dosis rasburicase (0,2 mg/kg) nodig om de urinezuurspiegel onder controle te houden en acute nierschade te voorkomen.38
Om de kosten te drukken, dienen sommige clinici lagere doses rasburicase toe dan de 0,15 tot 0,2 mg/kg die door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) is goedgekeurd, in de hoop dat de lagere dosis het tumorlysissyndroom effectief zal voorkomen of beheersen. De strategie van eenmalige toediening en herhalen naar behoefte verschilt van een strategie van verminderde toediening, waarbij kleine doses rasburicase worden gegeven en het urinezuur en de status van de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd om te bepalen welke personen herhaalde doses rasburicase nodig hebben. In een systematische review werd geconcludeerd dat een vaste dosis van 6 mg en een dosis van 0,15 mg/kg op basis van het gewicht voldoende waren om het urinezuur in het begin onder controle te houden, maar dat patiënten moeten worden gecontroleerd en de doses zo nodig moeten worden herhaald.39 Bovendien moeten clinici niet-gerandomiseerde studies waarin de voordelen van rasburicase met een verlaagde dosis worden benadrukt, zorgvuldig evalueren om de bevindingen in hun context te kunnen plaatsen. Lee en collega’s40 gebruikten bijvoorbeeld een vaste dosis van 4,5 mg voor de behandeling van drie kinderen met ALL. Alle drie de patiënten hadden een snelle verlaging van het urinezuur, maar toen de voor gewicht gecorrigeerde dosis werd bepaald voor de dosis van 4,5 mg, bleek dat één patiënt een hogere hoeveelheid kreeg dan de door de FDA goedgekeurde dosis (0,26 mg/kg), één patiënt kreeg de goedgekeurde dosis (0,17 mg/kg), en één patiënt kreeg 50% van de goedgekeurde dosis (0,08 mg/kg). Deze serie was in feite een verslag van twee patiënten die werden behandeld met een standaarddosis rasburicase en één met een verlaagde dosis. In een andere gevalserie werden 11 volwassenen met hematologische maligniteiten onderzocht die risico liepen op tumorlysissyndroom.41 Acht patiënten hadden op het moment van presentatie nierinsufficiëntie als gevolg van tumorlysissyndroom, en allen werden behandeld met een eenmalige dosis rasburicase van 6 mg (overeenkomend met een mediane dosis op basis van gewicht van 0,08 mg/kg). Bij 10 van de 11 patiënten verlaagde en handhaafde de eenmalige dosis rasburicase de normale urinezuurspiegel. Eén patiënt met morbide obesitas had een tweede dosis rasburicase nodig (12 mg; 0,046 mg/kg, gebaseerd op het werkelijke lichaamsgewicht) om zijn urinezuurspiegel onder controle te krijgen. Van de acht patiënten met nierfunctiestoornissen keerden er drie terug naar de basisnierfunctie na toediening van rasburicase, één patiënt had hemodialyse nodig en van vier patiënten werden geen nierfunctiegegevens meer gerapporteerd. De auteurs concludeerden dat het gebruik van een vaste dosis van 6 mg rasburicase veilig en effectief leek, maar het feit dat één patiënt een grote tweede dosis nodig had en één moest worden gedialyseerd, impliceert een inadequate urinezuurbeheersing, vooral in vergelijking met de 98% tot 100% effectiviteit die is gerapporteerd in grote studies waarin de door de FDA goedgekeurde dosis werd gebruikt.11
In een omgeving met beperkte middelen zou rasburicase in een lagere dosis op grotere schaal kunnen worden gebruikt. Een cohort patiënten in India werd behandeld met een gemiddelde dosis rasburicase van 0,085 mg/kg en de hyperurikemie verdween zonder dat hemodialyse nodig was bij 16 van 18 kinderen (89%).42 Een vaste dosis rasburicase van 3 mg, met herhaalde doses naar behoefte op basis van de latere urinezuurspiegels, werd toegediend aan 43 volwassen patiënten die een stamceltransplantatie ondergingen (51%) of chemotherapie kregen (49%).43 De totale toegediende doses rasburicase waren 3 mg (n = 37), 4,5 mg (n = 2), of 6 mg (n = 4), en de urinezuurspiegels waren 48 uur na de eerste dosis allemaal binnen de normale grenzen. Hoewel drie patiënten ten tijde van het onderzoek al dialyse kregen, waren er geen andere patiënten die dialyse nodig hadden. Wat uit deze studie niet duidelijk wordt, is of de patiënten risico liepen op het tumorlysissyndroom. Veel patiënten die een stamceltransplantatie ondergaan, hebben al een lage ziektelast en zullen naar verwachting geen tumorlysissyndroom krijgen, en de ziektestatus van de patiënten in het studiecohort werd niet beschreven. Een ander cohort waarin het gebruik van een verlaagde dosis rasburicase werd geëvalueerd bestond uit 46 volwassenen met hematologische kanker en vier met solide tumoren.44 Patiënten kwamen in aanmerking voor rasburicase als ze bulky disease hadden, een verhoogd aantal witte bloedcellen, verhoogd LDH naast verhoogd urinezuur, of een voorgeschiedenis van tumorlysissyndroom na een eerdere chemotherapiekuur. De dosering van Rasburicase was ter beoordeling van de behandelend arts en de initiële dosis varieerde van 1,5 tot 16,5 mg. Negen patiënten hadden een urinezuurspiegel boven de normale waarde na de eerste dosis rasburicase, ondanks een gemiddelde daling van 41% ten opzichte van de uitgangswaarde. Vanwege het heterogene cohort van patiënten (de diagnoses omvatten ALL, AML, CLL, myeloom, solide tumoren, en zowel hoog- als laaggradige lymfomen) en de brede range van gebruikte rasburicase doseringen, is het moeilijk om specifieke aanbevelingen voor behandeling af te leiden uit de gepresenteerde gegevens. De resultaten suggereren echter dat het gebruik van lagere doses rasburicase dan aanbevolen voor sommige patiënten effectief kan zijn, hetgeen overeenkomt met een retrospectieve studie van 247 volwassenen met hematologische kanker die werden behandeld met rasburicase 3 mg. Van degenen met een initieel urinezuur hoger dan 12 mg/dL was het faalpercentage 84%, vergeleken met een faalpercentage van 18% bij patiënten met een lager initieel urinezuur.43
Het gebruik van verlaagde doses rasburicase dient te worden onderzocht in gedefinieerde cohorten patiënten met een intermediair risico voor de ontwikkeling van klinisch tumorlysissyndroom om de optimale dosis te bepalen (d.w.z. de dosis waarbij geen enkele patiënt acute nierschade of klinisch tumorlysissyndroom ervaart en waarbij de minste hoeveelheid rasburicase wordt gebruikt). Bij patiënten die een lage dosis rasburicase krijgen om het tumorlysissyndroom te voorkomen, moet de serumurinezuurspiegel nauwkeurig worden gemeten. Bloedmonsters moeten in gekoelde buisjes worden afgenomen, onmiddellijk op ijs worden geplaatst en onmiddellijk worden bepaald om ex vivo afbraak van urinezuur door rasburicase te voorkomen, waardoor kunstmatig lage urinezuurspiegels worden geproduceerd.
Hoewel de optimale behandeling voor patiënten met een intermediair risico voor klinisch tumorlysissyndroom niet is vastgesteld in gerandomiseerd klinisch onderzoek, is een voorzichtige aanpak op dit moment de toediening van één standaarddosis rasburicase (0,15-0,2 mg/kg), vooral als hyperurikemie of laboratorium tumorlysissyndroom ontstaat. Patiënten met een hoog risico op de ontwikkeling van het tumorlysissyndroom dienen ten minste één standaarddosis rasburicase te krijgen. Herhaaldoseringen van rasburicase dienen alleen te worden gegeven aan patiënten bij wie de urinezuurspiegel na de eerste dosis stijgt, en alle patiënten met laboratoriumtumorlysissyndroom dienen ten minste één standaarddosis rasburicase (0,15-0,2 mg/kg) te krijgen om progressie naar klinisch tumorlysissyndroom te voorkomen.