Rationele dosering van azathioprine en 6-mercaptopurine

Het metabolisme van 6-mercaptopurine (6-MP) en azathioprine (AZA) is complex. Azathioprine is een prodrug die niet-enzymatisch wordt omgezet in 6-MP. 6-MP wordt vervolgens door thiopurinemethyltransferase (TPMT) geïnactiveerd tot 6-methylmercaptopurine of door xanthine-oxidase tot 6-thiourinezuur, of het wordt via een meerstaps enzymatische route geactiveerd tot de vermeende actieve metabolieten, de 6 thioguanine-nucleotiden (6-TGN).1 De enzymactiviteit van TPMT is genetisch bepaald. Er is een trimodale verdeling van TPMT activiteit in de algemene bevolking: homozygote lage activiteit komt voor met een frequentie van 0,3%; heterozygote of intermediaire activiteit komt voor met een frequentie van 11%; en homozygote hoge of normale activiteit komt voor met een frequentie van 89%.2 Ten minste 10 variant allelen voor TPMT zijn geassocieerd met verminderde enzymactiviteit (*2, *3A, *3B, *3C, *3D, *4, *5, *6, *7, *10). Patiënten met een lage of matige TPMT-enzymactiviteit rangeren 6-MP weg van de 6-methylmercaptopurinemetaboliet en in de richting van 6-TGN. Overmatige concentraties van 6-TGN zijn in verband gebracht met leukopenie. De praktische toepassing van deze klinische farmacologische ontdekkingen en de resultaten van gerandomiseerde gecontroleerde trials bij patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD) die met AZA of 6-MP moeten worden behandeld, worden hieronder besproken.

De eerste vraag die clinici zich moeten stellen is welk geneesmiddel te gebruiken? Er is vrijwel geen gepubliceerde informatie over de relatieve immunosuppressieve eigenschappen van AZA of 6-MP. Uit klinische ervaring blijkt dat zij gelijkwaardig zijn indien de doses worden aangepast voor verschillen in het gehalte aan 6-MP. Ongeveer 88% van AZA wordt omgezet in 6-MP. Azathioprine bestaat voor 55% uit 6-MP naar moleculair gewicht. Een omzettingsfactor van 2,08 zal dus een dosis 6-MP omzetten in AZA. Artsen doseren vaak te veel 6-MP of te weinig AZA omdat zij geen rekening houden met deze omrekening.

De tweede vraag die artsen zich moeten stellen is welke dosis AZA of 6-MP zij moeten gebruiken. Uit gecontroleerde trials is gebleken dat AZA-doses van 2,0-3,0 mg/kg/dag en 6-MP-doses van 1,5 mg/kg/dag (gelijk aan een AZA-dosis van 3,0 mg/kg/dag) effectief zijn voor de behandeling van de ziekte van Crohn.3 In de klinische praktijk beginnen veel clinici de behandeling met AZA 1 mg/kg/dag of 6-MP 50 mg/dag (minder dan 1 mg/kg/dag) uit angst voor toxiciteit. Deze aanpak is niet rationeel en leidt tot onderdosering van patiënten met voorspelbare suboptimale responspercentages. Twee studies hebben gesuggereerd dat meting van de TPMT-activiteit (fenotype) of het genotype aan de basis kan worden gebruikt om de geneesmiddeldosis “op maat” te maken en de frequentie van leukopenie te verminderen. In één studie werden prospectief TPMT-genotypes bepaald bij 67 opeenvolgende patiënten met reumatologische aandoeningen die een AZA-therapie begonnen in een dosis van 2-3 mg/kg/dag.4 Zes van de 67 patiënten (9%) waren heterozygoot voor TPMT-activiteit, van wie er vijf de therapie binnen een maand staakten vanwege leukopenie (de zesde patiënt hield zich niet aan de therapie). De mediane duur van de therapie was twee weken (2-4 weken) in de groep met heterozygote TPMT-activiteit en 39 weken (6-180 weken) in de groep met wild-type TPMT-activiteit. In een tweede studie werden 41 patiënten met de ziekte van Crohn die ernstige myelosuppressie hadden ontwikkeld (aantal witte bloedcellen <3000 of aantal bloedplaatjes <100 000) tijdens behandeling met AZA of 6-MP geëvalueerd op TPMT-genotype.5 Vier van de 41 patiënten (10%) hadden lage activiteit en zeven van de 41 (17%) hadden intermediaire activiteit. Vroege leukopenie werd waargenomen bij personen met lage of intermediaire TPMT-activiteit, terwijl normale TPMT-activiteit werd waargenomen bij patiënten met late leukopenie. De resultaten van deze studies hebben geleid tot de aanbeveling dat patiënten met normale TPMT-activiteit standaarddoses AZA of 6-MP krijgen en dat bij patiënten met intermediaire TPMT-enzymactiviteit de dosis AZA of 6-MP wordt verlaagd. Patiënten met een lage TPMT-activiteit dienen in het algemeen niet met AZA of 6-MP te worden behandeld vanwege een hoge mortaliteit als gevolg van leukopenie en sepsis.

De derde vraag die clinici zich moeten stellen is hoe lang het duurt voordat AZA en 6-MP werken? Present en collega’s meldden dat de gemiddelde tijd tot respons bij patiënten met de ziekte van Crohn behandeld met 6-MP 3,1 maanden was.6 De frequentie van klinische beoordeling was echter slechts om de 12 weken, wat suggereert dat de tijd tot respons veel eerder zou kunnen zijn. 6-TGN’s hebben een halfwaardetijd van enkele dagen of meer. Steady state concentraties van de 6-TGNs treden op na 2-4 weken orale toediening van AZA 2,0 mg/kg/dag.7 Een recente gecontroleerde studie van AZA bij met steroïden behandelde ziekte van Crohn suggereerde dat de tijd tot respons 4-8 weken bedroeg.7

De vierde vraag die clinici zich moeten stellen is of zij al dan niet therapeutische medicijnbewaking van 6-TGN concentraties moeten uitvoeren bij patiënten met IBD die worden behandeld met AZA of 6-MP? Twee studies hebben gerapporteerd dat patiënten met IBD die met AZA of 6-MP worden behandeld en op de therapie reageren, hogere mediane concentraties van 6-TGN hebben dan patiënten die niet op de therapie reageren.89 De meest recente studie bij 93 patiënten met IBD meldde dat de mediane concentratie van 6-TGN in erytrocyten bij patiënten die reageerden 312 pmol/8×108 rode bloedcellen (RBC’s) was, vergeleken met een mediane concentratie van 199 bij patiënten die niet reageerden.9 Het breekpunt tussen de laagste twee kwartielen en de hoogste twee kwartielen van 6-TGN-concentraties was 235 pmol/8×108 RBC’s. Vijfenzestig procent van de patiënten die reageerden, hadden een erytrocyten 6-TGN-concentratie > 235, vergeleken met slechts 27% van de patiënten bij wie de therapie faalde. De auteurs stelden daarom voor dat clinici de doses AZA of 6-MP zouden aanpassen om erytrocyten 6-TGN-concentraties >235 pmol/8×108 RBC’s te bereiken. Deze bevindingen zijn niet universeel bevestigd. Twee recente studies toonden geen verband aan tussen ziekteactiviteit en 6-TGN-concentraties in het gehele bloed bij 170 volwassenen en 55 kinderen met IBD die werden behandeld met AZA of 6-MP.1011 In een andere recente pilotstudie resulteerde directe toediening van thioguanine in mediane erytrocyt 6-TGN-concentraties van 1045 pmol/8×108 RBC’s zonder dat op uniforme wijze werkzaamheid of toxiciteit werd bereikt, hetgeen suggereert dat het verband tussen 6-TGN-concentraties en zowel werkzaamheid als toxiciteit indirect is.12 In de studie van Cuffari en collega’s13 in dit nummer vanGut, werden bij niet-reagerende patiënten met IBD die werden behandeld met zeer lage doses AZA (1,1 (0,1) mg/kg), die geen leukopenie vertoonden en “subtherapeutische” 6-TGN concentraties hadden, de AZA doses geleidelijk verhoogd tot een gemiddelde van 1,5 (0,1) mg/kg/dag, met daaropvolgende klinische respons en verhoging van de 6-TGN concentraties bij veel patiënten (zie blz. 642). Het is waarschijnlijk dat hetzelfde resultaat had kunnen worden bereikt door eenvoudigweg AZA toe te dienen waarvan de werkzaamheid bij de ziekte van Crohn in gecontroleerde trials is aangetoond (2-3 mg/kg/dag), vanaf het begin, zonder therapeutische medicatiebewaking. Het nut van het routinematig meten van 6-TGN concentraties in de klinische praktijk blijft onduidelijk.

Hoe moeten praktiserende clinici dan het beschikbare bewijsmateriaal gebruiken om patiënten met AZA of 6-MP te behandelen? Patiënten moeten routinematig worden getest op TPMT activiteit (fenotype) of genotype voordat wordt begonnen met de behandeling met AZA of 6-MP. Patiënten met normale TPMT activiteit of het wild-type genotype dienen doses geneesmiddelen te krijgen waarvan de werkzaamheid in gecontroleerde klinische onderzoeken is aangetoond (AZA 2-3 mg/kg/dag of 6-MP 1,5 mg/kg/dag). Patiënten met intermediaire TPMT-activiteit of heterozygote genotypen moeten aanvankelijk een empirische verlaging van de geneesmiddeldosis met 50% krijgen (AZA 1-1,5 mg/kg/dag of 6-MP 0,75 mg/kg/dag). Patiënten zonder TPMT-activiteit of met homozygote genotypen met lage activiteit dienen slechts met grote voorzichtigheid te worden behandeld met zeer lage doses (ongeveer 10% van de standaarddosis), en misschien zelfs helemaal niet. Clinici moeten ervan uitgaan dat het klinische effect van AZA of 6-MP pas na ongeveer 1-2 maanden wordt bereikt. Routinematige therapeutische medicatiebewaking van 6-TGN bij patiënten die met AZA of 6-MP worden behandeld is niet noodzakelijk, maar kan worden overwogen in geselecteerde settings: patiënten bij wie het vermoeden bestaat dat ze niet aan de voorschriften voldoen; patiënten die allopurinol krijgen; patiënten met intermediaire of lage TPMT-activiteit; en mogelijk patiënten die niet reageren op standaarddoseringen van het geneesmiddel. Minder ervaren clinici die zich ongemakkelijk voelen bij het voorschrijven van de volledige standaarddoses AZA of 6-MP waarvan de werkzaamheid in klinische trials is aangetoond, kunnen worden gerustgesteld door de laboratoriumbevinding van een “subtherapeutische” 6 thioguanineconcentratie en vervolgens worden overgehaald om de geneesmiddeldosis te verhogen, vergelijkbaar met de ervaring die is gerapporteerd door Cuffari et al.