Recommendations for the Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant Women with HIV Infection and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States

Nucleoside and Nucleotide Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors

Lamivudine (Epivir, 3TC)

Dierstudies

Carcinogeniciteit
Lamivudine (3TC) bleek een zwakke mutagene activiteit te hebben in één in vitro test, maar er werd geen bewijs gevonden voor genotoxiciteit in vivo bij ratten bij 35 tot 45 maal de blootstelling waargenomen bij mensen die de standaarddosis kregen. Langetermijnstudies op dieren hebben geen bewijs van carcinogeniteit opgeleverd bij blootstellingen die 10 maal (bij muizen) en 58 maal (bij ratten) hoger waren dan de blootstelling bij mensen die de standaarddosis kregen.1

Reproductie/Vertiliteit
In ratten die 3TC kregen in doses tot 4000 mg/kg per dag, wat plasmaspiegels opleverde die 47 tot 70 maal hoger waren dan die bij mensen die de standaarddosis kregen, werden geen aanwijzingen gevonden voor verminderde vruchtbaarheid en geen effecten op de overleving, groei of ontwikkeling van de nakomelingen tot het moment van spenen.1

Teratogeniciteit/ongunstige zwangerschapsresultaten
Er zijn geen aanwijzingen voor door 3TC veroorzaakte teratogeniciteit bij ratten en konijnen bij plasmaconcentraties van 3TC die 35 maal hoger zijn dan die in humaan plasma. Vroege embryonale letaliteit werd waargenomen bij konijnen bij blootstellingen die vergelijkbaar waren met de therapeutische blootstelling bij de mens, maar er werd geen vroege embryonale letaliteit waargenomen bij ratten met een blootstelling aan 3TC die 35 maal hoger was dan de blootstelling die werd waargenomen bij mensen die de standaarddosis kregen.1

Placenta- en moedermelkpassage
In onderzoek bij zwangere ratten werd 3TC via de placenta aan de foetus overgedragen.1

Menselijk onderzoek bij zwangerschap

Pharmacokinetiek
In een analyse van monsters verkregen van 228 zwangere vrouwen in de antepartum (114), intrapartum (123) en postpartum (47) periode waarin alle deelnemers standaard 3TC doses kregen van eenmaal daags of tweemaal daags,2 vrouwen hadden een 22% hogere schijnbare klaringsgraad tijdens de zwangerschap dan in de postpartumperiode, maar de resulterende lagere 3TC-blootstelling bij zwangere vrouwen was niet subtherapeutisch en lag relatief dicht bij de eerder gerapporteerde blootstelling voor niet-zwangere volwassenen.2 Derhalve is geen dosisaanpassing nodig voor 3TC tijdens de zwangerschap.

Placentale en moedermelkpassage
3TC passeert bij de mens gemakkelijk de placenta, waarbij navelstrengbloedconcentraties worden bereikt die vergelijkbaar zijn met de maternale plasmaconcentraties.3 In een onderzoek met 123 moeder-kindparen bedroeg de placentale overdracht, uitgedrukt als de verhouding tussen het oppervlak onder de curve (AUC) van de foetus en de moeder, 0,86. De accumulatie van 3TC in het vruchtwater, uitgedrukt als de AUC-ratio tussen het vruchtwater en de foetus, was 2,9.2 Urinaire excretie van 3TC door de foetus kan ertoe leiden dat 3TC zich ophoopt in het vruchtwater.4

3TC wordt uitgescheiden in moedermelk. In een onderzoek in Kenia onder 67 moeders die borstvoeding gaven en een combinatietherapie van zidovudine, 3TC en nevirapine kregen, was de mediane 3TC-concentratie in de moedermelk 1 214 ng/mL en de mediane verhouding van de 3TC-concentratie in de moedermelk tot de concentratie in het plasma 2,56.5 Bij zuigelingen die alleen via de moedermelk aan 3TC werden blootgesteld, was de mediane plasma 3TC-concentratie 23 ng/mL (remmende concentratie 50% van 3TC tegen wild-type HIV = 0,6-21 ng/mL). In een afzonderlijk onderzoek bij vrouwen in Malawi die borstvoeding gaven en 3TC kregen in combinatie met tenofovir disoproxil fumaraat en efavirenz, waren de concentraties van 3TC in de moedermelk hoger dan die in het plasma van de moeder 1 maand (3,29-maal hoger) en 12 maanden (2,35-maal hoger) na de bevalling. De plasmaspiegels van zuigelingen op de leeftijd van 6 en 12 maanden daarentegen toonden mediane 3TC-concentraties van respectievelijk slechts 2,5 ng/mL (met een interkwartielafstand van 2,5-7,6) en 0 ng/mL (met een IQR van 0-2,5).6 De lagere blootstelling aan 3TC bij deze oudere kinderen is toe te schrijven aan de toegenomen renale klaring met de leeftijd.

Teratogeniciteit/Nadelige Zwangerschapsuitkomsten
Op basis van prospectieve meldingen aan het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) heeft de FDA geconcludeerd dat er geen verschil bestaat tussen het algemene risico van geboorteafwijkingen voor lamivudine in vergelijking met het achtergrondpercentage van geboorteafwijkingen in de Verenigde Staten.1

In een groot Frans cohort was blootstelling aan 3TC tijdens het eerste trimester geassocieerd met een verhoogd risico op algehele geboorteafwijkingen (aangepaste odds ratio = 1,37; 95% betrouwbaarheidsinterval , 1,06-1,73), maar niet op een afwijking in een specifiek orgaansysteem of op een specifieke geboorteafwijking.7 Het Antiretroviral Pregnancy Registry heeft echter voldoende aantallen blootstellingen aan 3TC in het eerste trimester gevolgd om ten minste een 1,5-voudige stijging van het risico op algehele geboorteafwijkingen en ten minste een tweevoudige stijging van het risico op cardiovasculaire en urogenitale afwijkingen (de meest voorkomende klassen van geboorteafwijkingen in de algemene bevolking) vast te stellen. Een dergelijke toename van het risico op geboorteafwijkingen is niet waargenomen bij 3TC. Onder de gevallen van blootstelling aan 3TC in het eerste trimester die aan de APR zijn gemeld, was de prevalentie van geboorteafwijkingen 3,1% (167 van 5.353 levendgeborenen; 95% CI, 2,7% tot 3,6%) vergeleken met een totale prevalentie van 2,7% in de Amerikaanse bevolking, gebaseerd op surveillance van de Centers for Disease Control and Prevention.8

Een analyse van de gegevens van het Antiretroviral Pregnancy Registry toonde een lager risico aan van spontane abortussen, geïnduceerde abortussen, en vroeggeboorten bij gebruik van lamivudine-bevattende regimes dan bij gebruik van antiretrovirale regimes die geen lamivudine bevatten.9

Andere veiligheidsinformatie
In een grote Amerikaanse cohortstudie van zuigelingen zonder HIV geboren uit vrouwen met HIV, was blootstelling aan 3TC tijdens de zwangerschap niet geassocieerd met een verhoogd risico op nadelige zuigelingenuitkomsten op een van de beoordeelde domeinen groei, gehoor, taal, neurologie, neurologische ontwikkeling, metabole, hematologische/klinische chemie en bloedlactaat.10

Uittreksel uit tabel 10

Noot: Raadpleeg bij gebruik van FDC-tabletten de andere rubrieken in bijlage B en tabel 10 voor informatie over de dosering en veiligheid van de afzonderlijke geneesmiddelbestanddelen van de FDC-tablet tijdens de zwangerschap.

1. Lamivudine (Epivir) . Food and Drug Administration. 2019. Beschikbaar op: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020564s038,020596s037lbl.pdf.
2. Benaboud S, Treluyer JM, Urien S, et al. Zwangerschapsgerelateerde effecten op de farmacokinetiek van lamivudine in een bevolkingsonderzoek met 228 vrouwen. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(2):776-782. Beschikbaar op: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22106227.
3. Moodley J, Moodley D, Pillay K, et al. Pharmacokinetics and antiretroviral activity of lamivudine alone or when coadministered with zidovudine in human immunodeficiency virus type 1-infected pregnant women and their offspring. J Infect Dis. 1998;178(5):1327-1333. Beschikbaar op: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780252.
4. Mandelbrot L, Peytavin G, Firtion G, Farinotti R. Maternal-fetal transfer and amniotic fluid accumulation of lamivudine in human immunodeficiency virus-infected pregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(2):153-158. Beschikbaar op: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11174495.
5. Mirochnick M, Thomas T, Capparelli E, et al. Antiretroviral concentrations in breast-feeding infants of mothers receiving highly active antiretroviral therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(3):1170-1176. Beschikbaar op: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19114673.
6. Palombi L, Pirillo MF, Marchei E, et al. Concentrations of tenofovir, lamivudine and efavirenz in mothers and children enrolled under the option B-plus approach in Malawi. J Antimicrob Chemother. 2016;71(4):1027-1030. Beschikbaar op: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679247.
7. Sibiude J, Mandelbrot L, Blanche S, et al. Associatie tussen prenatale blootstelling aan antiretrovirale therapie en geboorteafwijkingen: een analyse van de Franse perinatale cohortstudie (ANRS CO1/CO11). PLoS Med. 2014;11(4):e1001635. Beschikbaar op: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24781315.
8. Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral Pregnancy Registry international interim report for 1 January 1989-31 January 2019. Wilmington, NC: Registry Coordinating Center. 2019. Beschikbaar op: http://www.apregistry.com/
9. Vannappagari V, Koram N, Albano J, Tilson H, Gee C. Abacavir and lamivudine exposures during pregnancy and non-defect adverse pregnancy outcomes: data from the antiretroviral pregnancy registry. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;68(3):359-364. Beschikbaar op: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25469525.
10. Williams PL, Hazra R, Van Dyke RB, et al. Antiretroviral exposure during pregnancy and adverse outcomes in HIV-exposed uninfected infants and children using a trigger-based design. AIDS. 2016;30(1):133-144. Beschikbaar op: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26731758.