De 9p21.3 risicolocus is de eerste locus die in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op coronaire hartziekte (CAD)-gerelateerde gebeurtenissen en vele andere fenotypen. Deze locus bevat 59 enkel-nucleotide polymorfismen (SNPs) in een regio met meerdere lange-afstandsversterkers en lange niet-coderende RNA’s (lncRNAs) die de expressie beïnvloeden van naburige genen, cycline-afhankelijk kinase 2A en 2B (CDKN2A en CDKN2B), die nodig zijn voor de controle van de proliferatie en veroudering van vasculaire gladde spiercellen. Verschillende studies hebben getracht het precieze mechanisme te identificeren waardoor deze locus zijn pathogene effect uitoefent en het risico op CAD-gerelateerde gebeurtenissen verhoogt. In dit overzicht zullen we de belangrijkste vorderingen in ons begrip van de genotype-fenotype correlatie op mechanistisch en fenotypisch niveau belichten. Het hoge aan de populatie toe te schrijven risico van de 9p21.3 risicolocus, de tot nu toe verworven mechanistische kennis en de lopende onderzoeksinspanningen kunnen het ontwerp van nieuwe therapeutische moleculen vergemakkelijken om het risico van CAD en de daarmee samenhangende gebeurtenissen te verminderen.