Braz J Med Biol Res, February 2000, Volume 33(2) 205-210
Studie naar de urineverzuring bij patiënten met idiopathische hypocitraturie
N.C. Araújo en M.A.P. Rebelo
Disciplina de Nefrologia, Hospital Universitário Pedro Ernesto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Abstract
Inleiding
Abstract 
Hypocitraturie (HCit) is een van de meest opmerkelijke kenmerken van renale tubulaire acidose, maar een verzuringsdefect wordt niet gezien bij de meerderheid van de hypocitraturische patiënten, wier ziekte idiopathische hypocitraturie wordt genoemd. Om de integriteit van de verzuringsmechanismen in de urine bij hypocitraturische idiopathische calciumsteenvormers te beoordelen, bestudeerden wij twee groepen patiënten, hypocitraturische (HCit, N = 21, 39,5 ± 11,5 jaar, 11 vrouwen en 10 mannen) en normocitraturische (NCit, N = 23, 40.2 ± 11,7 jaar, 16 vrouwen en 7 mannen), tijdens een korte ammoniumchloride-belastingstest die 8 uur duurde. Tijdens de baseline-periode vertoonden HCit-patiënten significant hogere niveaus van titreerbaar zuur (TA). Na de toediening van ammoniumchloride verschilden de gemiddelde urine-pH (3de tot 8ste uur) en de TA- en ammoniumuitscheiding niet significant tussen de groepen. Daarentegen was gedurende het eerste uur de gemiddelde urine-pH lager en de TA- en ammoniumuitscheiding hoger bij HCit. De verhoogde TA-uitscheiding door HCit tijdens de basisperiode en tijdens het eerste uur suggereert dat het fosfaatbuffermechanisme geactiveerd is. De vroegere reactie van HCit op de uitscheiding van ammonium ondersteunt andere aanwijzingen dat de verzuringsmechanismen snel reageren. De huidige resultaten suggereren dat in het verloop van lithiasie hypocitraturie samengaat met subtiele veranderingen in de uitscheiding van waterstofionen in basale situaties.
Trefwoorden: urineverzuring, hypocitraturie, titreerbare zuurgraad, ammonium, ammoniumchloride-belastingstest, lithiasis
Inleiding
Defecten in de urineverzuring zijn niet zeldzaam bij patiënten met urinelithiasis. Aanvankelijk werden alleen gevallen van distale renale tubulaire acidose gerapporteerd, maar later werd vastgesteld dat ook de proximale vorm met lithiasis werd geassocieerd (1-4). De incidentie van dit soort stoornissen varieert aanzienlijk (3 tot 25%) naar gelang van de bestudeerde series (1-3,5-8). Studies waarin zowel de distale als de proximale tubuli werden geëvalueerd, leverden de hoogste percentages op (1,8). Hypocitraturie (HCit) is een van de meest uitgesproken kenmerken van distale tubulaire acidose, zowel in zijn volledige (9) als in zijn onvolledige (10) vorm. De meeste gevallen van hypocitraturie gaan echter niet gepaard met een verzuringstekort, hetgeen overeenkomt met wat idiopathische hypocitraturie wordt genoemd (11). Volgens Pak (11) kunnen een dieet rijk aan natrium of dierlijke eiwitten of een vermindering van de gastro-intestinale absorptie van alkaliën bepalende factoren zijn voor hypocitraturie. De beschikbare studies over urineverzuring bij patiënten met lithiasis zijn meer gericht op het correleren van verzuringsdefecten met renale hypercalciurie (4,10, 12) en op het associëren van de aanwezigheid van het verzuringsdefect met een hogere morbiditeit (1), zonder melding te maken van de uitscheiding van citraat in de urine. Daarom ontbreekt een goed uitgevoerde studie betreffende de urineverzuring bij patiënten met idiopathische hypocitraturie. Het doel van de huidige studie was om de integriteit van het urineverzuringsmechanisme te evalueren bij patiënten met hypocitraturie die idiopathische calciumsteenvormers zijn.
Onderwerpen en Methoden
Onder de patiënten die in de kliniek van het Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) werden geëvalueerd, selecteerden wij diegenen bij wie de secundaire oorzaken voor lithiasis (hyperparathyroïdie, cystinurie, renale tubulaire acidose, hyperoxalurie, jicht, sarcoïdose, chronische diarree, enz.) en de complicaties van lithiasis (infectie, hydronefrose) konden worden uitgesloten, en die een routine-onderzoek van het metabolisme hadden ondergaan volgens een elders beschreven protocol (13). Vervolgens testten wij deze geselecteerde patiënten op verzuring van de urine met ammoniumchloride in een dosis van 0,1 g/kg lichaamsgewicht. Twee groepen werden onderzocht, één met HCit (urinecitraat <320 mg/24 h; N = 21, 39,5 ± 11,5 jaar, 11 vrouwen en 10 mannen) en de andere met normocitraturie (NCit, urinecitraat ³320 mg/24 h; N = 23, 40,2 ± 11,7 jaar, 16 vrouwen en 7 mannen). Aanvankelijk werd een basaal urinemonster genomen en werden arteriële bloedgassen geanalyseerd. Vervolgens werd de corresponderende dosis ammoniumchloride toegediend en werden acht maal per uur urinemonsters genomen. Om de urinestroom voldoende te houden, kreeg elke patiënt elk uur 150 ml water toegediend, zoals aanbevolen door Wrong en Davies (14). De patiënten bij wie de pH van de urine niet was verlaagd tot gemiddeld 5,3 of minder in de monsters die werden genomen tussen het derde en het achtste uur na toediening van het geneesmiddel, werden van het onderzoek uitgesloten. Aan het eind van het vierde uur werd een nieuwe arteriële bloedgasanalyse uitgevoerd om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel effectief was geweest in het veroorzaken van een staat van acidose. pH, titreerbare zuurgraad (TA) en ammonium (Am) (15) werden gemeten in het basale monster en in elk monster na de toediening van NH4Cl. De resultaten worden gerapporteerd als gemiddelde ± SD. De verschillen tussen de groepen werden bepaald met de ongepaarde Student t-test en de reactie van elke groep op ammoniumchloride werd geëvalueerd met de gepaarde Student t-test. Het significantieniveau werd vastgesteld op P<0,05.
Resultaten
Er was geen verschil tussen de groepen wat betreft de toegediende dosis ammoniumchloride (HCit = 6,42 ± 1,18 g vs NCit = 6,33 ± 0,08 g; P>0,05). De twee groepen absorbeerden en metaboliseerden het geneesmiddel goed, zoals kan worden waargenomen door de daling van de bloed pH en plasma bicarbonaat in de bloedgas analyse uitgevoerd 4 uur na de inname van ammoniumchloride (tabel 1).
De gemiddelde pH, ammonium en titreerbare zuurgraad excretie in monsters verkregen van het 3e tot het 8e uur verschilden niet tussen de groepen (tabel 1).
De uurlijkse analyse van de urine pH curve (figuur 1A) laat zien dat beide groepen begonnen met een vergelijkbare gemiddelde waarde die steeg gedurende het eerste uur, gevolgd door een daling. Er was een significante stijging van de pH in de NCit groep gedurende het eerste uur. Deze stijging deed zich ook voor in de HCit groep, maar was niet statistisch significant. De gemiddelde pH was dus lager in de HCit-groep gedurende het eerste uur (P<0,05). Vanaf het tweede uur tot het einde van de test was er een significante en vergelijkbare daling van de pH in beide groepen (P>0,05).
 |
Figuur 1 – Effect van ammoniumchloridetoediening op de urine pH (A), titreerbare zuurgraad (B), en ammoniumuitscheiding (C) bij patiënten met hypocitraturie (gevulde cirkels) en normocitraturie (blanco cirkels). De gegevens worden gerapporteerd als gemiddelde ± SD voor 18-23 metingen voor elke groep. *P<0.05 (Student t-test). |
Titreerbare zuurgraad daalde significant gedurende het eerste uur in beide groepen (P<0.05). Vanaf het tweede uur was er echter een stijging die aanhield tot het einde van de test (figuur 1B). Vergelijking van de uurgemiddelden toonde aan dat de HCit-groep meer TA uitscheidde tijdens het controle-uur en tijdens het eerste uur na de inname van NH4Cl (P<0,05), maar niet tijdens de daaropvolgende uren (P>0,05). De toename (gemiddelde min basaal) in de uitscheiding van titreerbare zuurtegraad was groter in de NCit groep (P<0.05) (Tabel 1).
Dezelfde analyse voor ammoniumchloride toonde aan dat na NH4Cl inname er een toename in uitscheiding was die al significant was voor de HCit groep gedurende het eerste uur (P<0.05) en in de NCit groep vanaf het tweede uur (P<0.05) (Figuur 1C). Vergelijking van de uurgemiddelden toonde alleen tijdens het eerste uur een grotere uitscheiding in de HCit-groep (P<0,05).
In tabel 2 behoren de waarden van de urine- TA-uitscheiding voor de HCit-groep in de basale toestand die in de huidige studie zijn waargenomen, tot de hoogste die in de literatuur zijn gerapporteerd, zowel voor normale personen als voor steenvormende patiënten. Heilberg e.a. (16) rapporteerden lagere basale TA-waarden dan de onze bij patiënten met hypocitraturie. Zij includeerden echter gevallen met een urine pH hoger dan 5,3 na een overload aan NH4Cl. In het werk van Wrong en Davies (14) was de TA-excretie na een ammoniumchloridestimulus hoger dan in onze studie, hoewel hun groep slechts uit 3 lithiasische patiënten bestond (Tabel 2). In vergelijking met de waarden die voor normale personen werden gerapporteerd, bevond de TA-uitscheiding van onze patiënten na de ammoniumchloridestimulus zich in een middenpositie (Tabel 2).
De vierentwintig-uur fosfaatuitscheiding was in beide groepen vergelijkbaar (Tabel 1).
Discussie
Het basismechanisme dat hypocitraturie bepaalt, is een toename van de tubulaire absorptie van citraat, een situatie die zich vooral voordoet in de aanwezigheid van acidose. In de meeste gevallen van hypocitraturie is er echter geen systemische acidose en wordt verondersteld dat het mechanisme van verzuring, gebaseerd op de urine-pH, intact is. Experimentele studies tonen aan dat in het geval van chronische acidose de mechanismen van de urineverzuring actiever zijn (17). Het is bekend dat bij de onvolledige vorm van distale tubulaire nierverzuring de overdreven of normale uitscheiding van ammonium het ontstaan van acidemie verhindert, hoewel reeds hypocitraturie aanwezig is. Er zijn aanwijzingen dat de onvolledige vorm van nier-tubulaire acidose een vroeg stadium is van de volledige vorm. Het is niet bekend of er een vroeger stadium is. Bij de meeste patiënten met hypocitraturische lithiasis is geen verzuringsdefect gevonden (18), wat erop wijst dat personen urine kunnen uitscheiden met een pH gelijk aan of lager dan 5,3, wat bekend staat als idiopathische hypocitraturie (11). Volgens Battle e.a. (19) betekent het vermogen om urine met een pH van 5,3 uit te scheiden niet noodzakelijkerwijs een intact proces van waterstofafscheiding door de distale tubulus. In de huidige studie hebben wij de uitscheiding van waterstofionen beoordeeld door de pH en het TA- en ammoniumgehalte te bepalen.
De huidige resultaten tonen aan dat hypocitraturische patiënten meer titreerbare zuren uitscheiden in het basale monster en gedurende het eerste uur. Het is bekend dat de titreerbare zuurtegraad hoofdzakelijk afhangt van de pK van de buffer, van de beschikbaarheid van de buffer en van de urine pH (20). Aangezien de HCit-groep tijdens het eerste uur een lagere urine-pH vertoonde, werd verwacht dat zij precies tijdens dat uur meer TA zou uitscheiden, wat inderdaad het geval was. De omgekeerde correlatie tussen urine pH en fosfaat-afhankelijke uitscheiding van titreerbare zuurheid treedt alleen op bij pH-waarden gelijk aan of hoger dan 5,5. Door de pK van fosfaat (6,8) is bij een pH lager dan 5,5 bijna alle dibasisch fosfaat (HPO42-) omgezet in monobasisch fosfaat (H2PO4-) en houdt de buffering op, tenzij er een toename van de fosfaatexcretie optreedt. De hogere fosfaatuitscheiding in de HCit-groep in de basale situatie, waarin de urine pH in beide groepen gelijk was, suggereert een grotere beschikbaarheid van fosfaatbuffer gedurende dit uur. Een grotere beschikbaarheid van fosfaat vroeg in de ochtend na de nachtelijke onthouding van voedsel suggereert dat dit verschil niet te wijten is aan een acuut effect van de voeding. De vierentwintig-uur fosfaatuitscheiding was in beide groepen vergelijkbaar (tabel 1), wat suggereert dat het verschil in TA niet aan fosfaat kan worden toegeschreven. Echter, enkele eigenaardigheden van het circadiane ritme van fosfaat sluiten niet geheel uit dat fosfaat bijdraagt aan een grotere uitscheiding van TA. Serumfosfaat vertoont een circadiaan ritme dat een piek bereikt in de vroege uren en een maximale daling rond 10.00 uur; toevallig is de uitscheiding van fosfaat in de urine lager tussen 7.00 en 10.00 uur dan gedurende de andere 21 uur van de dag (21). Hoewel de 24-uurs fosfaatuitscheiding niet verschilde tussen de twee groepen patiënten, kunnen we daarom niet uitsluiten dat er een verschil is in de segmenten van de dagelijkse uitscheidingscurve bij onze patiënten. Het tijdstip van 10.00 uur in de ochtend viel ook samen met de daling van de uitscheiding van titreerbare zuren in beide groepen direct na de inname van ammoniumchloride, die echter lager was in de HCit-groep. Aangenomen mag worden dat deze daling in de HCit-groep werd afgezwakt door een hogere uitscheiding van titreerbare zuren in de basale monsters van het circadiane ritme, hetgeen een hogere uitscheiding van titreerbare zuren in de monsters gedurende het eerste uur zou kunnen rechtvaardigen. De oorsprong van het fosfaat kan overeenkomen met een chronisch effect van de voeding of zelfs van het bot, hoewel deze mogelijkheid slechts speculatief is. Na het eerste uur van NH4Cl inname werd geen verschil meer vastgesteld in de uitscheiding van TA of in de urine pH tussen de twee groepen.
De NCit groep, vertrekkend van een lagere basiswaarde van TA, was beter in staat de uitscheiding van titreerbare zuurheid te verhogen dan de HCit groep, wat suggereert dat in de laatste groep het proces van activering reeds dicht bij het verzadigingspunt was. De gemiddelde ammoniumuitscheiding was in beide groepen gelijk. De HCit-groep vertoonde echter een vroege reactie wat de ammoniumuitscheiding betreft, wat het idee ondersteunt dat de verzuringsmechanismen hyperreactief zijn, zoals waargenomen in de situatie van chronische acidose. De test toonde aan dat de HCit-groep een belangrijk deel van de zuurbelasting tijdens het eerste uur uitscheidde, terwijl dit fenomeen zich in de NCit-groep pas later voordeed. Het is zeer waarschijnlijk dat dit verschijnsel een chronisch effect van de voeding weerspiegelt bij hypocitraturische patiënten. Het is bekend dat bij hypocitraturie met normale urineverzuring een dieet rijk aan natrium of dierlijke eiwitten of een vermindering van de gastro-intestinale absorptie van alkaliën een rol spelen (11).
De hier verkregen resultaten suggereren dat in het verloop van lithiasisziekte, hypocitraturie samengaat met subtiele veranderingen in de uitscheiding van waterstofionen in basale situaties, wat mogelijk het eerdere kenmerk is van een verzuringsdefect dat voorafgaat aan onvolledige distale tubulaire nier acidose. Een verder vervolgonderzoek is nodig om te beoordelen of deze patiënten in de toekomst een van de vormen van distale renale tubulaire acidose zullen vertonen.
1. Backman U, Danielson BG, Johansson G, Ljunghall S & Wilkström B (1990). Incidentie en klinisch belang van renale tubulaire defecten bij recidiverende niersteenvormers. Nephron, 25: 96-101.
2. Cintron-Nadal E, Lespier LE, Roman-Miranda A & Martinez-Maldonado M (1977). Renaal zuurvormend vermogen bij personen met recidiverende steenvorming. Tijdschrift voor Urologie, 118: 704-706.
3. Surian M, Malberti F, Cosci P, Corradi B, Colussi G, De Ferrari ME, Poggi M, Luini A & Mineti L (1987). Nier tubulaire acidose bij recidiverende calcium nefrolithiasis. Bijdragen tot de Nefrologie, 58: 44-48.
4. Tessitore N, Ortalda V, Fabris A, D’Angelo A, Rugiu C, Oldrizzi L, Lupo A, Valvo E, Gammaro L, Loschiavo C, Panzetta G, Panebianco R, Bedogna V & Maschio G (1985). Nierverzuringsdefecten bij patiënten met recidiverende calciumnefrolithiasis. Nephron, 141: 325-332.
5. Antón FM, Puig GJ, Gaspar G, Martínez ME, Ramos T & Martínez Piñeiro JÁ (1984). Nier tubulaire acidose bij recidiverende niersteenvormers. European Urology, 10: 55-59.
6. Backman U, Danielson BG & Sohtell M (1976). Urineverzuringscapaciteit bij niersteenvormers. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 35 (Suppl): 49-61.
7. Cochran M, Peacock M, Smith DA & Nordin BEC (1968). Renal tubular acidosis of pyelonephritis with renal stone disease. British Medical Journal, 2: 721-729.
8. Fellström B, Backman U, Danielson BG, Johansson G, Ljunghall S & Wilkström B (1982). Urine-uitscheiding bij renale calciumsteenziekte en bij renale tubulaire verzuringsstoornissen. Tijdschrift voor Urologie, 127: 589-592.
9. Norman ME, Feldman NI, Cohn RM, Roth KS & McCurdy DK (1978). Urinary citrate excretion in the diagnosis of distal renal tubular acidosis. Tijdschrift voor Kindergeneeskunde, 92: 394-400.
10. Konnak JW, Kogan BA & Lau K (1982). Renal calculi associated with incomplete distal renal tubular acidosis. Tijdschrift voor Urologie, 128: 900-902.
11. Pak CYC (1991). Citrate and renal calculi: new insights and future directions. American Journal of Kidney Diseases, XVII: 420-425.
12. Nutahara K, Higashihara E, Yasunori I & Niijima T (1989). Renale hypercalciurie en verzuringsdefect bij niersteenpatiënten. Tijdschrift voor Urologie, 141: 813-818.
13. Levy FL, Adams-Huet B & Pak CYC (1995). Ambulatory evaluation of nephrolithiasis: an update of a 1980 protocol. American Journal of Medicine, 98: 50-59.
14. Wrong O & Davies HEF (1959). The excretion of acid in renal disease. Quarterly Journal of Medicine, 110: 259-313.
15. Chan JCM (1972). The rapid determination of urinary titratable acid and ammonium and evaluation of freezing as a method of preservation. Klinische Biochemie, 5: 94-98.
16. Heilberg IP, Velasco ROP, Moreira SRS & Schor N (1995). Provas de acidificação urinária. In: Schor N & Heilberg IP (Editors), Calculose Renal – Fisiopatologia, Diagnóstico e Tratamento. Sarvier, São Paulo, 158-160.
17. Pitts RF (1948). The renal excretion of acid. Federation Proceedings, 7: 418-426.
18. Nicar MJ, Skurla C, Sakhaee K & Pak CYC (1983). Low urinary citrate excretion in nephrolithiasis. Urology, 1: 8-14.
19. Battle D, Grupp M, Gaviria M & Kurtzman NA (1982). Distal renal tubular acidosis with intact capacity to lower urinary pH. American Journal of Medicine, 72: 751-758.
20. Simpson DP (1971). Control of hydrogen ion homeostase and renal acidosis. Geneeskunde, 50: 503-541.
21. Borghi L, Elia GF, Trapassi MR, Barbarese F, Melloni E, Amato F, Guerra A & Novarini A (1987). Samenstelling van de urine bij normale mannen met een normaal dieet en een normale levensstijl. Bijdragen tot de Nefrologie, 58: 21-24.
22. Tannen RL (1971). The response of normal subjects to the short ammonium chloride test: the modifying influence of renal ammonia production. Clinical Science, 41: 583-595.
23. Falls Jr WF (1972). Comparison of urinary acidification and ammonium excretion in normal and gouty subjects. Metabolism, 21: 433-445.
24. Oster JR, Hotchkiss JL, Carbon M, Farmer M & Vaamonde CA (1975). Een renale verzuringstest van korte duur met calciumchloride. Nephron, 14: 281-292.
25. Backman U, Danielson BG & Sohtell M (1976). Een renale verzuringstest van korte duur. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 35 (Suppl): 33-49.