Syndroom van Raynaud: etiologie en behandeling | Klinische Reumatologie

Pysiopathologie

Hoewel Maurice Raynaud RF beschouwde als het gevolg van hyperactiviteit van het sympathisch zenuwstelsel (SNS), Sinds de waarneming van Lewis12 van de persistentie van RF na onderbreking van de SNS, wordt aangenomen dat de meest invloedrijke factoren lokaal zijn, vasculair endotheel-afhankelijk of niet-endotheel-afhankelijk.

Endotheelonafhankelijke factoren

Koude of stress veroorzaken activering van de SNS, die inwerkt op de a2-adrenerge receptoren van de gladde spieren van perifere vaten, wat leidt tot hun vasoconstrictie. De activiteit van deze a2-adrenerge receptoren is verhoogd bij patiënten met RF, zonder dat er sprake is van endotheliale disfunctie13. Dit wordt verondersteld het belangrijkste mechanisme te zijn in primaire RF14.

Endotheel-afhankelijke factoren

Het endotheel neemt deel aan de regulering van de vasculaire tonus via mediatoren van vasodilatatie (prostacycline, stikstofmonoxide) of vasoconstrictie (endothelin 1). Bovendien geeft het endotheel neurotransmitters af zoals acetylcholine, calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP) of substance P met een vaatverwijdende werking15. 15 Disfunctie van het endotheel veroorzaakt door ischemie-reperfusie-episoden of door directe of indirecte immuunschade16,17 zou kunnen resulteren in een overproductie van endotheline-1 en een afname van vaatverwijdende stoffen18-20. 18-20 Dit mechanisme is waarschijnlijk niet het initiële RF defect dat geassocieerd wordt met SSc, maar endotheelschade bevordert een reeks processen die de structurele vasculaire schade van SSc bepalen. Inderdaad, endotheelschade is in staat vasculaire gladde cellen te activeren, die migreren naar de intima en differentiëren in myofibroblasten. De myofibroblasten scheiden een verhoogde hoeveelheid collageen en extracellulaire matrix af19,20 , wat leidt tot intimale proliferatie en de daaropvolgende fibrose die kenmerkend is voor de digitale slagaders van SSc-patiënten21 . Bovendien bevordert endotheelschade de productie van proangiogene mediatoren (VEGF)22,23, in combinatie met een afname van angiogeneseremmende stoffen (TSP-1)24, hetgeen uiteindelijk bijdraagt tot de verstoorde capillaire architectuur van SSc. Anderzijds verhoogt endotheelschade de adhesie van bloedplaatjes, wat leidt tot de productie van vaatvernauwende factoren, zoals serotonine en tromboxaan A2, en activeert het de stollingscascade, terwijl het een afname van de fibrinolyse veroorzaakt, wat microtrombusvorming in de hand werkt, wat ook wordt waargenomen in sclerodermievaten14.

Clinisch

Het fenomeen van Raynaud treedt in het algemeen op in 2 fasen. De eerste is een ischemische fase, veroorzaakt door een verminderde of afgesloten capillaire doorstroming, die zich respectievelijk manifesteert als cyanose of bleekheid. Deze verminderde doorstroming is secundair aan excessieve vasoconstrictie van afferente digitale arteriolen. In veel gevallen is de verminderde doorstroming milder in het begin van de episode, met cyanose tot gevolg, en wordt dan intenser en leidt tot volledige vasculaire obstructie, met bleekheid later tot gevolg. Ischaemische gebieden zijn gewoonlijk goed afgebakend en komen in het begin meestal slechts in één of meer vingers voor. De ischemie kan zich symmetrisch uitbreiden tot alle vingers en soms tot andere acrale gebieden. De klinische presentatie is gewoonlijk milder in gevallen van primaire RF, waarbij er geen structurele verandering van de vaten is, en is over het algemeen prominenter in RF geassocieerd met SSc, waarbij de arteriolen naast functionele vasoconstrictie ook obstructieve laesies vertonen, zoals intimale proliferatie of mediale hypertrofie. Episoden van ischemie kunnen pijnloos zijn, maar kunnen in ernstige gevallen gepaard gaan met acute hevige pijn, vooral wanneer de bloedstroom volledig afgesloten is. Het is in deze situaties dat ulceratie of necrose het vaakst optreedt.15

De tweede fase van RF is reperfusie, die optreedt wanneer de arteriolaire vasoconstrictie verdwijnt. Klinisch, presenteert het zich met roodheid, secundair aan reactieve hyperemie. Het kan gepaard gaan met paresthesieën en dysesthesieën in de vingers. Ze zijn over het algemeen mild, hoewel ze intenser kunnen zijn en enige functionele invaliditeit kunnen veroorzaken.

Voor een juiste beoordeling van het probleem is het belangrijk deze episoden te onderscheiden van de gebruikelijke zelfperceptie van een koude huid bij patiënten met RF, en ulceraties te onderscheiden van andere digitale laesies die vaak voorkomen bij SSc, maar niet altijd verband houden met RF, zoals fissuren, huidatrofie, traumatische laesies en soms superinfectie, waarvoor een andere therapeutische aanpak nodig is.1

Het is belangrijk deze episoden te onderscheiden van de gebruikelijke zelfperceptie van een koude huid bij patiënten met RF, en ulceraties te onderscheiden van andere digitale laesies die vaak voorkomen bij SSc, maar niet altijd verband houden met RF, zoals fissuren, huidatrofie, traumatische laesies en soms superinfectie, waarvoor een andere therapeutische aanpak nodig is1.

Diagnose

Een adequate anamnese met positieve antwoorden op drie vragen1 is voldoende voor de diagnose RF:

• –

  Zijn uw vingers bijzonder gevoelig voor kou?

• –

  Veranderen ze van kleur bij blootstelling aan koude?

• –

  Worden ze wit of blauw?

Er is dus geen behoefte aan provocatieve testen of ingewikkelde diagnostische technieken. Er worden echter voortdurend pogingen ondernomen om nieuwe diagnose- en beoordelingstechnieken te ontwikkelen die een grotere objectiviteit bij de beoordeling van RF mogelijk maken, zoals thermografie, plethysmografie, digitale bloeddruk, laser Doppler flowmeting, enz. In het algemeen zijn zij van weinig nut in de dagelijkse praktijk, vanwege de technische complexiteit, de variabele betrouwbaarheid en de slechte reproduceerbaarheid.

Daarom is de beoordeling van RF nog steeds gebaseerd op klinische gegevens betreffende het aantal aanvallen en de duur ervan, de intensiteit, die kan worden gemeten met een analoge schaal, en de kwantificering van ulcera of gebieden van digitale necrose. De mate van invaliditeit kan ook worden beoordeeld, met name in klinisch onderzoek, met behulp van de HAQ, en de globale functionele beoordeling geanalyseerd met standaardinstrumenten (AIMS2, SF-36)25.

Zodra de diagnose RF is gesteld, is een klinische anamnese en lichamelijk onderzoek, gericht op het uitsluiten van klinische manifestaties van systemische ziekten, van essentieel belang. Om het onderzoek te vervolledigen, moeten in alle gevallen capillaroscopie en antilichaamtesten worden uitgevoerd. Als beide tests, samen met de klinische voorgeschiedenis en het lichamelijk onderzoek, negatief zijn, is er hoogstwaarschijnlijk sprake van een primaire RF. Als daarentegen de capillaroscopie pathologisch is en/of de antilichamen positief, is het zeer waarschijnlijk dat de patiënt een systemische ziekte heeft en moet deze op passende wijze worden onderzocht en gevolgd, zelfs als er geen andere klinische bevindingen zijn.

Behandeling

Er bestaat geen vastgesteld en universeel aanvaard beheersprotocol voor de behandeling van het fenomeen van Raynaud. Hoewel er talrijke studies zijn uitgevoerd, leveren de meeste daarvan onvoldoende bewijs voor de doeltreffendheid van de geteste behandelingen. Dit komt omdat de meeste onderzoeken zijn uitgevoerd op een klein aantal gevallen, en patiënten omvatten met zowel primaire als secundaire Raynaud’s, die over het algemeen zeer verschillende resultaten en prognoses hebben. Bovendien wordt in veel van de onderzoeken bij de analyse van de resultaten geen rekening gehouden met het placebo-effect, dat kan oplopen tot 20-40%34,55,60.

Algemene maatregelen

Bij veel patiënten met milde tot matige symptomen kunnen algemene maatregelen voldoende zijn en is farmacologische behandeling niet nodig. Het belangrijkste is niet alleen om kou in de getroffen gebieden te voorkomen, maar ook om een adequate lichaamstemperatuur te handhaven met warme kleding, gebruik van handschoenen, sokken, laarzen, enz. Bij patiënten bij wie RF een emotionele trigger heeft, kunnen ontspanningstechnieken helpen bij het omgaan met stressvolle situaties. Een multicentrisch onderzoek waarin nifedipine werd vergeleken met biofeedbacktechnieken met dubbele maskering liet echter geen voordeel van biofeedbacktechnieken zien, en nifedipine bleek een veilige en effectieve behandeling te zijn.26 Anderzijds is het van essentieel belang om het gebruik van geneesmiddelen of stoffen die vasoconstrictie kunnen veroorzaken, zoals bètablokkers, interferon, serotonerge agonisten (sumatriptan), alkaloïden, cocaïne, cafeïne of nicotine, te vermijden. Hoewel er geen duidelijk verband tussen RF en roken is aangetoond, is er een hogere incidentie van complicaties waargenomen bij patiënten die roken27,28. Het gebruik van oestrogenen is omstreden omdat hormoonvervangingstherapie in verband is gebracht met RF29. Er is echter ook waargenomen dat oestrogenen in staat zijn om endotheelafhankelijke vaatverwijding te mediëren bij patiënten met SSc30, wat een gunstig effect zou kunnen hebben.

Vasodilatoren

Calciumantagonisten. Zij zijn momenteel de behandeling van eerste keuze. Zij werken als vaatverwijders en remmen het binnendringen van calcium in vasculaire en cardiale gladde spiercellen31. Afhankelijk van het punt van binding aan het calciumkanaal worden 4 typen calciumantagonisten onderscheiden, maar het zijn de dihydropyridines, die een hogere selectiviteit hebben voor vasculaire gladde cellen en een geringer inotroop en chronotroop effect, die het meest geschikt zijn voor de behandeling van RF-patiënten. Deze hebben echter vaak bijwerkingen, zoals oedeem (24%), hoofdpijn (17%), blozen (8%) en duizeligheid (7%), die het gevolg zijn van overmatige vaatverwijding, en reflexmatige tachycardie (3%), secundair aan het gebrek aan inotrope en chronotrope werking26. De werkzaamheid van calciumantagonisten is in verschillende studies aangetoond. Een meta-analyse van 8 trials met calciumantagonisten voor de behandeling van RF, met in totaal 109 patiënten met SSc, toonde een significante vermindering aan van het aantal aanvallen (gemiddelde vermindering van 8,3) en van de intensiteit ervan (35%) na een behandeling van 2 weken32 . In een vergelijkende studie tussen iloprost en nifedipine bleek de laatste ook effectief te zijn in het verminderen van het aantal digitale ulcera33. Een andere recente meta-analyse van 17 dubbelblinde trials tussen calciumantagonisten en placebo, met in totaal 348 patiënten met RF (125 met SSc), liet soortgelijke resultaten zien, hoewel de patiënten met SSc een slechtere respons hadden34. Nifedipine is de best onderzochte calciumantagonist, die in het algemeen wordt gebruikt in doses van 10-30 mg driemaal daags, maar studies met andere dihydropyridines (amlodipine, felodipine, isradipine)35-38 lijken ook het nut van deze laatste te ondersteunen. Een van de bekendste is amlodipine, een langwerkend dihydropyridine dat bij klinisch gebruik tussen 5 en 20 mg eenmaal daags een zeer aantrekkelijk tolerantieprofiel heeft20,39. Meer omstreden is het gebruik van nicardipine, of andere niet-dihydropyridine calciumantagonisten zoals diltiazem en veraparamil, met inconsistente resultaten in gepubliceerde studies40-42.

Prostaglandinen. Zij worden op grote schaal gebruikt als tweedelijnsbehandeling van RF, voornamelijk in ernstige gevallen die niet reageren op standaard vaatverwijdende therapie met calciumkanaalblokkers. Hun werkingsmechanisme is niet geheel duidelijk: zij zijn krachtige vaatverwijders, bloedplaatjesremmers en hebben ook een minder bekend immunomodulerend en cytoprotectief effect dat zich uitstrekt tot na het tijdstip van toediening43,44. Sinds het begin van de jaren tachtig zijn verschillende prostaglandinen bestudeerd als therapie voor RF. In een open-label onderzoek bij geselecteerde patiënten verminderde prostaglandine E1 (alprostadil) het aantal en de intensiteit van RF-aanvallen en verbeterde de genezing van digitale ulcera. Hoewel deze gegevens niet werden bevestigd in een multicentrisch, placebogecontroleerd onderzoek bij 55 patiënten met RF45 , lijken latere, open-labelstudies bij een klein aantal RF-patiënten aan te tonen dat alprostadil een vergelijkbare werkzaamheid heeft als andere prostacyclinen tegen lagere kosten46,47. Ook van prostacycline I2 (epoprostenol) is in verschillende studies aangetoond dat het doeltreffend is om de frequentie en intensiteit van RF-aanvallen te verminderen48-50. Maar de meest gebruikte prostacycline is iloprost, een stabiel analoog van prostacycline PGI2, waarvan het gebruik in de literatuur het meest wordt gesteund51-55. Een multicentrisch, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 131 patiënten met RF geassocieerd met SSc toonde een significante afname in de frequentie en intensiteit van de aanvallen en een significante toename in de genezing van ischemische ulcera55. Een meta-analyse van 7 onderzoeken, 5 met intraveneuze (iv) iloprost en 2 met oraal toegediende prostacyclinen, waaronder in totaal 337 patiënten (220 met iv iloprost), toont de werkzaamheid van iv iloprost aan in zowel het verminderen van de frequentie en intensiteit van RF als het verbeteren van ulcera. Geen van de oraal toegediende prostacyclinen, iloprost en cicaprost, levert daarentegen een statistisch significant voordeel op56-58. Latere studies met orale iloprost bij grotere aantallen patiënten hebben ook geen werkzaamheid aangetoond59,60 en andere orale prostanoïden, zoals misoprostol of beraprost, hebben geen duidelijk vaatverwijdend effect aangetoond61,62. Bijwerkingen van prostacyclinen komen zeer vaak voor, maar zijn over het algemeen mild en worden door patiënten redelijk goed verdragen. In het geval van intraveneuze prostacyclinen blijven zij bovendien beperkt tot de infusieperiode en verdwijnen zij kort daarna. De meest voorkomende zijn hoofdpijn, blozen in het gezicht, pijn in de kaak, misselijkheid, braken, diarree en hypotensie. Al deze verschijnselen zijn vasodilatatie-afhankelijk en gaan op een dosis-afhankelijke wijze gepaard met prostanoïde-infusie. Om deze bijwerkingen tot een minimum te beperken, moet de infusiesnelheid zeer langzaam en progressief worden verhoogd, in elk afzonderlijk geval aangepast, totdat een optimale dosis is bereikt waarbij het vaatverwijdend effect voldoende is, zonder dat dit voor de patiënt buitensporig ongemak veroorzaakt. De momenteel meest aanvaarde regeling is de toediening van iv iloprost met tussenpozen van 3-5 dagen om de 4-6 weken in de wintermaanden, aangezien dit middel in klinische proeven enig voordeel heeft aangetoond ten opzichte van nifedipine wat betreft vermindering van het aantal en de intensiteit van de aanvallen33,63.

Angiotensine-converterende enzymremmers. Zij zijn krachtige vaatverwijders en hebben effecten op het vasculaire endotheel. Sinds hun verschijning in de jaren zestig hebben zij het verloop van de sclerodermie-niercrisis veranderd en er wordt nu gespeculeerd dat zij vasculaire schade bij SSc kunnen voorkomen. De ervaring met deze geneesmiddelen bij de behandeling van RF is echter schaars, met slechts één studie die een tendens naar verbetering laat zien en een andere die een toename van de digitalisstroom laat zien65. Een dubbelblind parallelonderzoek van 12 weken waarbij losartan (50mg/dag) werd vergeleken met nifedipine (40mg/dag), toonde een significante vermindering aan van de frequentie en de intensiteit van de aanvallen bij patiënten met primaire RF die met losartan werden behandeld, maar minder bij patiënten met SSc65. Momenteel worden zij niet routinematig gebruikt als eerste keus behandeling bij RF geassocieerd met SSc.

Alfa-adrenerge remmers. Het effect van prazosine, een a1-adrenerge blokker, op RF is geanalyseerd in 2 trials66,67 , waaruit een bescheiden verbetering bleek, maar met een hoge incidentie van bijwerkingen, zodat routinematig gebruik ervan niet wordt aanbevolen68. Onlangs heeft een dubbelblinde, placebogecontroleerde analyse bij 13 patiënten met RF in verband met SSc een mogelijk voordeel gesuggereerd van een selectieve a2adrenerge blokker, die bij behandelde patiënten een snellere reperfusie na blootstelling aan koude teweegbrengt, hetgeen zou kunnen bijdragen tot minder ischemisch letsel69.

Nitraten. Lachgas (NO) is een krachtige vaatverwijder die betrokken is bij de pathogenese van RF, wat suggereert dat behandeling met NO-donoren doeltreffend kan zijn bij deze patiënten. Daarom wordt topische nitroglycerine al jaren gebruikt bij de behandeling van RF die gepaard gaat met SSc, zij het met weinig weerklank in de literatuur70,71.

L-argininesuppletie. L-arginine, het endotheliale substraat van NO, heeft geen werkzaamheid aangetoond bij oraal toegediende RF. Resultaten bij geïsoleerde patiënten hebben er echter op gewezen dat toediening van intra-arterieel L-arginine en nitroprusside nuttig kan zijn bij de acute behandeling van ischemisch letsel secundair aan RF73,74.

5-fosfodiësteraseremmers. 5-fosfodiësterases veroorzaken vasoconstrictie door remming van c-AMP en c-GMP, mediatoren van vasodilatatie die wordt opgewekt door prostacycline en NO, respectievelijk. Hun remmers zijn derhalve krachtige vaatverwijders van zowel het pulmonale als het systemische vaatbed. Hoewel de bekendste toepassing ervan de behandeling van erectiestoornissen is, is in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij 22 patiënten met pulmonale hypertensie aangetoond dat sildenafil doeltreffend is bij de behandeling van pulmonale hypertensie74 . Een latere studie bij 278 patiënten, van wie 84 een geassocieerde reumatische aandoening hadden, toonde ook bij deze patiënten een werkzaamheid bij pulmonale hypertensie aan75. Hoewel niet specifiek ontworpen om het effect op het fenomeen van Rayaud te beoordelen, lijken zowel sildenafil76,77 als thaladafil78 dit fenomeen te verbeteren en zijn zij met succes gebruikt in open studies met weinig patiënten76-78. Deze gegevens worden bevestigd in het enige dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over onderzoek dat is opgezet om de werkzaamheid van sildenafil bij het fenomeen van Rayaud en ischemische ulcera te evalueren73.

Endothelineremmers. Endotheline (ET) is een andere krachtige vasoconstrictor die sterk betrokken is bij de pathogenese van SSc80. Bosentan, een ETA- en ETB-receptorantagonist die wordt gebruikt bij patiënten met pulmonale hypertensie, kan ook nuttig zijn bij de behandeling van RF en bij het voorkomen van de ontwikkeling van nieuwe laesies,81 zoals is aangetoond in een multicentrisch, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 122 patiënten met RF die gepaard gaan met SSc82. Andere selectieve endotheline ETA-receptorremmers, zoals sitaxsentan of ambrisentan, die momenteel worden onderzocht om hun werkzaamheid bij pulmonale hypertensie te beoordelen, zouden mogelijk werkzaam kunnen zijn bij de behandeling van het fenomeen van Raynaud, hoewel er momenteel geen studies beschikbaar zijn.

Serotonineremmers. Serotonine is een krachtige vasoconstrictor, wat suggereert dat een serotonerge remmer nuttig zou kunnen zijn bij de behandeling van RF. In een gerandomiseerd, open-label onderzoek bij 53 patiënten met primaire en secundaire RF die werden behandeld met fluoxetine versus nifedipine werd een statistisch significant voordeel gevonden bij patiënten die werden behandeld met fluoxetine, zowel wat betreft de vermindering van het aantal aanvallen als van de intensiteit ervan83 . Een meta-analyse van het gebruik van ketanserine, een andere serotoninereceptorantagonist, vond echter geen klinisch voordeel van dit geneesmiddel bij RF84.

Calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP). Dit is een vaatverwijdend peptide, waarvan is vastgesteld dat de concentraties verlaagd zijn bij patiënten met RF. Het gebruik ervan is niet wijdverbreid, aangezien de werkzaamheid twijfelachtig is en er zeer weinig studies met dit geneesmiddel zijn verricht.85.

Anti-aggregant/anticoagulantiatherapie

Op grond van de waargenomen veranderingen in de fibrinolyse en de activering van de bloedplaatjes zijn verschillende anti-aggregantbehandelingen geprobeerd (ASA en dipyridamole), met tegenstrijdige resultaten86,87, en anticoagulantia (zoals heparine met een laag moleculair gewicht), met enige verbetering88. Hoewel er momenteel geen formele aanbevelingen voor het gebruik ervan bestaan, is het gebruik van antiplatelettherapie met lage doses ASA vrij wijdverbreid. Er zijn meer studies nodig om bij deze patiënten langdurige antistolling aan te bevelen.

Andere behandelingen zoals pentoxifylline, dat bij de behandeling van spataderen wordt gebruikt, hebben bij geselecteerde patiënten enig voordeel aangetoond89. Cilostazol, een fosfodiësterase III remmer, veroorzaakte vaatverwijding van de arteria brachialis, maar zonder enige invloed op de symptomen van RF90.

Antioxidant therapie

Meer en meer studies ondersteunen het concept dat oxidatieve stress betrokken is bij de pathogenese van RF91,92, dus verschillende antioxidant behandelingen zijn getest, met gemengde resultaten. In een analyse waarbij het antioxidant probucol werd vergeleken met nifedipine, verminderden beide behandelingen de frequentie en intensiteit van de aanvallen93 . In een later dubbelblind onderzoek waarbij een aantal antioxidant-micronutriënten (selenium, carotenen, vitamine C en E en methionine) werden gecombineerd, werd echter geen voordeel gevonden94 en in een ander onderzoek waarbij ascorbinezuur werd gebruikt, werd ook geen effect op het vasculaire endotheel gevonden95. Er wordt gespeculeerd dat deze behandelingen nuttiger kunnen zijn in vroegere stadia van de ziekte. Nogmaals, hoewel het bewijs het gebruik ervan niet ondersteunt, leiden de potentiële voordelen en de weinige bijwerkingen ertoe dat veel clinici empirisch het gebruik van een of andere antioxidanttherapie aanbevelen.20

Chirurgie

Sympathectomie kan geïndiceerd zijn bij patiënten met ernstige RF die resistent zijn tegen andere behandelingen. Het is een chirurgische techniek die niet zonder risico is, hoewel hij via thoracoscopie kan worden uitgevoerd96. Het grootste nadeel is dat het op lange termijn niet altijd doeltreffend is97. De laatste jaren is er een groeiende belangstelling voor digitale sympathectomie98 , die minder agressief is en waarvan goede resultaten zijn gemeld bij geselecteerde groepen patiënten99.

Behandeling van acute digitale ischemie

Het moet worden beschouwd als een medische noodsituatie, en ziekenhuisopname is meestal noodzakelijk. Als algemene maatregelen moeten rust, een passende kamertemperatuur en pijnbestrijding, zo nodig met infiltratie van plaatselijke verdoving, worden aanbevolen. Het is ook van essentieel belang om infecties te voorkomen door middel van antiseptische occlusieve verbanden, met of zonder algemene antibiotherapie en chirurgisch debridement indien nodig. Intraveneuze prostacyclines (iloprost 0,5-2ng/kg/min gedurende 1-3 dagen) worden over het algemeen gekozen als vasodilatatortherapie. Hoewel dit, zoals eerder besproken, niet duidelijk is, kunnen sommige patiënten baat hebben bij antistolling met natriumheparine of laagmoleculaire heparines gedurende 24-72 uur. Ten slotte, als deze maatregelen niet effectief zijn, kan chirurgische behandeling met proximale of digitale sympathectomie worden overwogen, afhankelijk van het geval55.

Samenvattend, de behandeling van RF omvat in eerste instantie een goede beoordeling om mogelijke onderliggende bindweefselziekte uit te sluiten, waarvan de behandeling de symptomen kan verbeteren. Algemene maatregelen, zoals bescherming tegen koude, moeten in alle gevallen worden toegepast. De toevoeging van vasodilatatortherapie moet worden overwogen in gevallen die niet verbeteren met deze aanbevelingen. De meest gebruikte vasodilatoren zijn calciumantagonisten, met name nifedipine in een vertraagde afgifteformulering in doses van 30-60 mg/dag of amlodipine in doses van 5-10 mg/dag. Deze doses kunnen worden verhoogd, afhankelijk van de behoeften en de tolerantie van de individuele patiënt. In ernstige gevallen die niet reageren op volledige doses calciumantagonisten, wordt om de 4-8 weken een intermitterende behandeling met iv prostacyclinen (iloprost 0,5-2ng/kg/min gedurende 3-5 dagen) aanbevolen. Hoewel er onvoldoende bewijs is, wordt antiplatelettherapie met een lage dosis ASA vaak aanbevolen.