Topical Timolol Maleate 0.5% for Infantile Hemangioma: Its Effectiveness Compared to Ultrapotent Topical Corticosteroids – A Single-Center Experience of 278 Cases

Abstract

Achtergrond: Infantiel hemangioom (IH) kan gevolgen hebben voor het ouderlijk leed en cosmetische misvormingen. Tot op heden worden ultrapotente corticosteroïden gebruikt als een behandeling van keuze voor oppervlakkige IH. Echter, vanwege hun bijwerkingen en soms gebrek aan IH regressie, is het noodzakelijk om alternatieve topische therapieën te vinden. Timolol maleaat 0.5% oplossing en gel zijn niet-selectieve β-blokkers die proliferatie kunnen remmen en regressie van IH teweeg kunnen brengen. Doelstelling: Beoordelen van de werkzaamheid van topische ultrapotente corticosteroïden en timolol maleaat 0,5% oplossing en gel voor oppervlakkige IH. Patiënten en Methoden: De studieopzet was prospectief. Tweehonderdachtenzeventig patiënten met de diagnose oppervlakkige IH werden ingeschreven in de polikliniek van de afdeling Dermatologie en Venereologie, Dr. Sardjito Ziekenhuis, Yogyakarta, Indonesië, van januari 2009 tot december 2014. De patiënten werden verdeeld in drie groepen: A = behandeld met topisch ultrapotent corticosteroïd, B = timolol maleaat 0,5% oplossing en C = timolol maleaat 0,5% gel. De patiënten werden gedurende 6 maanden gevolgd om de laesie te evalueren. De grootte van de laesie werd gemeten aan de hand van een geschaalde fotodocumentatie met het softwareprogramma ImageJ®. Resultaten: Er waren significante verschillen in IH-grootte na behandeling met timolol maleaat 0,5% oplossing in vergelijking met ultrapotente corticosteroïden (p Conclusie: Timolol maleaat 0,5% oplossing en gel waren significant superieur aan topische ultrapotente corticosteroïden in groottevermindering van oppervlakkige IH.

© 2016 S. Karger AG, Basel

Inleiding

Infantiel hemangioom (IH) is de meest voorkomende goedaardige vasculaire tumor bij kinderen . Het komt naar schatting voor bij ongeveer 4-10% van de zuigelingen in het eerste levensjaar. De ziekte is vaak al bij de geboorte aanwezig, hoewel zij soms pas enkele weken later wordt opgemerkt, wanneer de laesie haar proliferatieve fase begint. Tijdens de eerste 9 maanden groeit de laesie snel, en stabiliseert zich dan. Bij de meeste kinderen is de evolutie voltooid wanneer ze 4 jaar oud zijn. De meeste laesies zijn goedaardig, verdwijnen spontaan en behoeven geen behandeling, maar er zijn geen betrouwbare indicatoren die de mate en snelheid van involutie voorspellen. Omdat de laesies een belangrijke bron van ouderlijk leed, cosmetische misvormingen en morbiditeit kunnen zijn, is een passend beheer en een optimale behandeling van de patiënt nodig.

Vorige topische behandeling voor hemangiomen omvatte ultrapotente topische corticosteroïden, die het meest effectief zijn voor oppervlakkige, kleine, en ongecompliceerde hemangiomen. Deze behandeling heeft echter een non-responspercentage van ten minste 27% en wordt geassocieerd met hypopigmentatie en atrofie van de huid. Een andere topische behandeling was imiquimod 5% crème, die effectief en veilig is bij de behandeling van oppervlakkige en gemengde hemangiomen . Het heeft echter korstvorming en littekens als potentiële bijwerkingen .

Topische β-blokkers zijn een veelbelovend alternatief in de behandeling van IHs omdat ze de therapeutische werkzaamheid kunnen verbeteren en systemische bijwerkingen van IH kunnen verminderen . Evenzo is systemische propranolol met een startdosis van 2 mg/kg/dag ook gerapporteerd als veilig en effectief bij de behandeling van IH.

Topische timolol is gerapporteerd om de groei te remmen en regressie van oppervlakkige IHs te bevorderen. Er is echter bezorgdheid geuit over systemische absorptie omdat het 4-10 keer zo krachtig is als propranolol , en er zijn meldingen van slaapstoornissen . Deze studie is gericht op het evalueren van de effectiviteit van ultrapotente topische corticosteroïden, 0,5% timolol maleaat oplossing en gel voor oppervlakkige IH.

Patiënten en Methoden

Voor meer details, zie het aanvullend materiaal (voor alle online suppl. materiaal, zie www.karger.com/doi/10.1159/000448396) (fig. 1).

Resultaten

De studie omvatte 278 kinderen (203 vrouwelijke en 75 mannelijke zuigelingen, ratio 2,7:1) met oppervlakkige IH die een adequate follow-up hadden. Kenmerken van de steekproef van deze studie zijn weergegeven in tabel 1. Er waren geen significante verschillen in geslacht, leeftijd van de patiënten, leeftijd van verschijnen van IH laesies, geboortegewicht, zwangerschapsleeftijd, leeftijd van de moeder, en locatie van de laesie tussen de groepen.

Binnen 6 maanden na de start van de behandeling met ultrapotente topische corticosteroïden, timolol 0,5% oplossing en gel, werd bij alle kinderen een verkleining van de kleur van de hemangiomen vastgesteld (fig. 2, 3, 4). Een significante afname in grootte oppervlakte (mm2) van de laesies na 6 maanden behandeling tussen de drie groepen had een significant statistisch verschil (tabel 2). Analyses met de Kruskal-Wallis test en post hoc test met de Mann-Whitney test toonden aan dat timolol maleaat 0,5% oplossing beter was in omvangvermindering van IH laesies vergeleken met ultrapotente corticosteroïden (p < 0.001); timolol maleaat 0,5% gel was beter dan ultrapotent corticosteroïd (p < 0,001), en er werden geen significante verschillen gezien tussen timolol maleaat 0,5% oplossing en timolol maleaat 0,5% gel (p = 0,744). Er werden geen kinderen uitgesloten van onze studie, en er werden geen bijwerkingen geregistreerd tijdens de behandelingsperiode. Tot 6 maanden topische behandeling met ultrapotente topische steroïden of timolol maleaat 0,5% oplossing en gel, werd geen enkele patiënt overgeschakeld op systemische behandeling.

Discussie

IHs groeien typisch in de vroege kindertijd gevolgd door spontane involutie. De initiële proliferatiefase begint in de eerste 2 levensweken, gevolgd door een plateaufase. De involutiefase begint na het eerste jaar en wordt voortgezet tot 4-6 jaar. In onze studie was de aanvangsleeftijd voor het eerste optreden van IHs 4 weken, hetgeen overeenkomt met eerdere studies. Er waren geen significante statistische verschillen in geboortegewicht tussen de drie groepen, en de proefpersonen hadden geen voorgeschiedenis van laag geboortegewicht, onverenigbaar met de studie van Ho et al. De leeftijd van de eerste behandeling in onze studie lag tussen 5,5 en 6 maanden, d.w.z. in de proliferatieve fase. Behandeling in de proliferatieve fase zou de meest bevredigende resultaten geven, terwijl de laesie groeit, dus er is potentieel om de ontwikkeling te stoppen, de grootte van de laesie te verminderen, het effect op de omliggende structuren te verminderen, en tenslotte de cosmesis van de patiënten te verbeteren. Xu et al. ontdekten dat de therapeutische respons van kinderen die begonnen met de behandeling met propranololzalf tussen de leeftijd van 0-3 versus 3-6 of 6-10 maanden een statistisch significant verschil vertoonde. Yu et al. merkten op dat patiënten die vóór de leeftijd van 6 maanden met timolol werden behandeld, hogere percentages laesieregressie vertoonden dan patiënten die tussen 6 en 12 maanden werden behandeld. Topische timolol 0,1% gel was doeltreffender in de proliferatiefase dan in de involutiefase. Bij al onze proefpersonen werden topische ultrapotente corticosteroïden en topische timolol 0,5% geassocieerd met groeistilstand en een vermindering van roodheid en dikte binnen de eerste 4 weken van de behandeling. De beperking van onze studie was dat we geen IH’s zonder behandeling (of placebo) hebben gemeten, vandaar dat we spontane regressie niet konden beoordelen.

De pathogenese van IH wordt niet volledig begrepen en is waarschijnlijk multifactorieel . Verhoogde risicofactoren voor IH omvatten Kaukasisch ras, vrouwelijk geslacht, prematuriteit, laag geboortegewicht, en het product zijn van meerdere zwangerschappen. In onze studie was de vrouw:man verhouding ongeveer 2.7:1, in overeenstemming met eerdere studies. Tweehonderd achtenzeventig personen hadden alleen een solitaire laesie, vergelijkbaar met de studie van Boye et al. IH laesies in onze patiënten waren overwegend gelokaliseerd op het hoofd en de hals, vergelijkbaar met sommige studies .

Bij het zoeken in de literatuur kon geen gepubliceerd rapport worden gevonden waarin de behandeling van IH met ultrapotente topische corticosteroïden, timolol maleaat 0,5% oplossing, en timolol maleaat 0,5% gel werd vergeleken. Chakkittakandiyil et al. voerden een retrospectieve cohortstudie uit om 0,1 en 0,5% timolol maleaat gel te vergelijken aan de hand van een visueel analoge schaal, gebaseerd op fotografische documentatie van de laesie van elke patiënt. In een studie van Ariwibowo en Danarti werd vastgesteld dat timolol maleaat 0,5% oplossing beter was dan corticosteroïden (mometasone furoaat en triamcinolone crème) in het verminderen van de grootte van oppervlakkige IH .

Ultrapotente topische corticosteroïden hebben antiproliferatieve en vasoconstrictieve effecten die een rol kunnen spelen bij de behandeling van oppervlakkige IH . Uit de reeks van 35 patiënten van Garzon et al. uit 2005 bleek dat 35% een goede respons had op clobetasolpropionaat 0,05% of betamethasondipropionaat 0,05%, maar nog eens 38% had slechts een gedeeltelijke respons.

Regressie van IH’s behandeld met 0,5% timolol-oplossing en -gel in onze studies vond eerder plaats dan spontane regressie die over het algemeen niet wordt waargenomen voor de leeftijd van 9-12 maanden. Dit veelbelovende resultaat moet echter worden bevestigd in prospectieve gerandomiseerde controleonderzoeken naar topische toediening van β-blokkers voor IH’s, waarbij de dosis, de duur en de wijze van toepassing moeten worden onderzocht. Er werden geen bijwerkingen gerapporteerd in onze studie. Bijwerkingen als gevolg van topische corticosteroïden voor IH zijn gerapporteerd door Pandey et al. . Het topisch gebruik van β-blokkers voor IH was meestal veilig; er waren echter meldingen van slaapstoornissen en milde pruritus . Onze 6-jarige studie van de behandeling van IH in een tertiair referentieziekenhuis ondersteunt de veiligheid en effectiviteit van 0,5% timolol maleaat oplossing en gel in vergelijking met topische ultrapotente corticosteroïden.

Conclusies

De oppervlaktevermindering van oppervlakkige IH’s behandeld met timolol maleaat 0,5% oplossing en gel was groter dan bij degenen die werden behandeld met topische ultrapotente corticosteroïden. Geen van beide groepen ondervond enige bijwerking.

Acknowledgments

Wij danken Cendo Pharmaceutical Industries voor het leveren van timolol gel 0,5%. Deze studie werd gedeeltelijk ondersteund door een subsidie van het Ministerie van Onderzoek, Technologie en Hoger Onderwijs van de Republiek Indonesië en de Raad van Onderzoek en Gemeenschapsdienst, Universitas Gadjah Mada, onder contract nr. 33/LPPM/2015.

Statement van ethiek

De studie was goedgekeurd door de Medische en Gezondheidsonderzoek Ethische Commissie van de Medische Faculteit, Universitas Gadjah Mada.

Disclosure Statement

De auteurs hebben geen belangenconflicten te melden.

Author Contacts

Artikel / Publicatie Details

Copyright / Dosering van geneesmiddelen / Disclaimer

Copyright: Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden vertaald in andere talen, gereproduceerd of gebruikt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch of mechanisch, met inbegrip van fotokopieën, opnamen, microkopieën, of door enig informatie-opslag- en retrievalsysteem, zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.
Drug Dosage: De auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de keuze van geneesmiddelen en de dosering die in deze tekst worden uiteengezet, in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie. Echter, met het oog op voortdurend onderzoek, veranderingen in overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot geneesmiddelentherapie en -reacties, wordt de lezer dringend verzocht de bijsluiter van elk geneesmiddel te raadplegen voor eventuele wijzigingen in indicaties en dosering en voor toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral van belang wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of weinig gebruikt geneesmiddel is.
Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en medewerkers en niet die van de uitgevers en de redacteur(en). Het verschijnen van advertenties of/en productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of goedkeuring van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen elke verantwoordelijkheid af voor enig letsel aan personen of eigendom als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.