Tumorgrootte en vasculaire invasie voorspellen verre metastasering bij borstkanker in stadium I. Rang onderscheidt vroege en late metastasering | Journal of Clinical Pathology

DISCUSSION

Patiënten met borstkanker in stadium I vormen tegenwoordig een grote groep patiënten met een goede prognose. Niettemin wordt bij deze patiënten vaak een adjuvante behandeling overwogen, en verschillende prognostische factoren worden gebruikt om degenen te selecteren die van deze behandeling zouden kunnen profiteren. Onze huidige studie bevestigt het belang van verschillende prognostische factoren die alle kunnen worden afgeleid uit een eenvoudige hematoxyline- en eosinekleuring van een objectglaasje. In univariate analyse vonden wij significante verschillen voor tumorgrootte, Bloom en Richardson graad, nucleair pleomorfisme, het aantal mitotische figuren, en vaatinvasie, zoals ook is gevonden door verscheidene andere auteurs (recent beoordeeld door Mirza en collega’s5). In onze huidige studie kunnen de verschillen in ziektevrije overleving (DFS) niet worden verklaard door een te lage stadiëring, omdat het aantal onderzochte lymfeklieren voor beide groepen gelijk was. Net als anderen,14 konden wij een nadeel voor een groot aantal negatieve lymfeklieren niet bevestigen, zoals gevonden door Camp et al.15

Tumorgrootte is een goed vastgestelde prognostische factor, en hier bevestigen wij een verschil met betrekking tot DFS tussen kleine en grote T1 tumoren, zelfs met behulp van multivariate analyse. Anderen hebben soortgelijke waarnemingen gedaan bij T1-tumoren met betrekking tot DFS,1,16-20 en ook met betrekking tot de algehele overleving.16,17,21

Het belang van tumorgraad is meer omstreden.22,23 Graad, met gebruikmaking van verschillende criteria, zoals in onze huidige studie, is gerapporteerd als een prognostische factor in stadium I carcinoom.16,24 De gradering is reproduceerbaarder en consistenter gemaakt door de wijziging van Nottingham van het Bloom en Richardson graderingssysteem.12 De reproduceerbaarheid van dit graderingssysteem is getest en acceptabel,25-27 en lijkt een prognostische waarde te hebben met betrekking tot DFS en overlijden in kleine knoopnegatieve tumoren.1,3,19-22,27,28 Sommige studies rapporteren echter geen prognostisch effect van graad in knoopnegatieve tumoren.29 In univariate analyse van pathologische prognostische factoren vonden wij ook een significant verschil voor tumorgraad, maar dit ging verloren in multivariate analyse, zoals ook het geval was in andere studies.21,27 Studies die de graad wel behielden na multivariate analyse verschillen van onze studie door een kleiner aantal prognostische factoren mee te nemen,1 of door alleen vroege recidieven mee te nemen en geen late recidieven.28

“Selectie op basis van grootte en tumorgraad is superieur aan selectie op basis van grootte en mitotische activiteitsindex, die gelijkwaardig wordt geacht”

In onze studie is significantie bij univariate analyse van het aantal mitotische cijfers afhankelijk van de manier waarop de gegevens worden weergegeven, wat een aantal van de ogenschijnlijk tegenstrijdige resultaten in de literatuur kan verklaren: het is significant wanneer het als continue variabele wordt geanalyseerd, terwijl het niet significant is wanneer het als discrete variabele wordt geanalyseerd, of het nu MAI ⩾ 10 versus < 10 is of dat er drie mitotisch aantal score groepen zijn. Deze bevindingen zijn in overeenstemming met andere rapporten,1,27,28 hoewel nog andere studies significante prognostische waarde hebben gevonden bij de analyse van niet-continue gegevens.21,30-33 Deze verschillen kunnen gedeeltelijk worden verklaard door het gebruik van verschillende drempels voor het aantal mitotische cijfers, die werden gerapporteerd als tussen 0,2 en 30/10 high power fields, waardoor twee en soms drie groepen patiënten werden gedefinieerd.21,30,32,34 Een ander probleem was de onevenwichtige verdeling van de gevallen volgens de mitotische score, wat de moeilijkheid om een drempelwaarde vast te stellen nog vergroot.32 Dit illustreert dat het tellen van mitotische cijfers niet zo eenvoudig is als het lijkt.9 Niettemin is een drempelwaarde nodig als de mitotische activiteit wordt gebruikt bij het nemen van therapeutische beslissingen.

Nucleaire graad en tubulevorming zijn in het verleden gerapporteerd als prognostische factoren in stadium I carcinoom.35 In onze huidige studie bevestigden wij de prognostische waarde van nucleaire graad, maar niet van tubulevorming. De nucleaire graad ging echter verloren als prognostische factor in multivariate analyse, zoals door anderen is gevonden.21 Genestie et al. konden de prognostische waarde van deze factoren ook niet bevestigen.32 De methoden voor het scoren van zowel nucleaire graad als tubulevorming zijn bekritiseerd als slecht reproduceerbaar.36,37

De Nottingham-modificatie van het Bloom and Richardson-graderingssysteem wordt gebruikt voor gewone ductale carcinomen en ook voor speciale soorten borstkanker, zoals invasieve lobulaire carcinomen, tubulaire carcinomen en colloïde carcinomen. Niettemin laten sommige studies een betere prognose zien voor sommige van deze speciale typen.16,38 Wij konden deze bevindingen niet bevestigen, waarschijnlijk vanwege het lage aantal speciale tumortypen dat in onze studie was opgenomen. Tumortype maakte geen verschil voor vroege of late verre metastasen.

De aanwezigheid van DCIS wordt meestal bestudeerd als een prognostische factor voor lokaal recidief. Sommige auteurs suggereren dat DCIS van hoge graad met calcificaties van het gietvormtype ook een prognostische factor is voor een verder recidief.39,40 Tabar et al deden deze suggestie op basis van de aanwezigheid van calcificaties van het gietvormtype op mammografie, zonder deze bevindingen te correleren met de pathologische objectglaasjes.39 De studie van Zunzubegui et al includeerde slechts 15 patiënten met DCIS met een hoge graad, waardoor hun bevindingen niet verder konden worden geanalyseerd.40 Wij konden de prognostische waarde van DCIS met een hoge graad voor DFS niet bevestigen, net als Quiet et al.4

In onze huidige studie is vaatinvasie een belangrijke prognostische factor voor DFS en deze was nog steeds significant in multivariate analyse. Vergelijkbare waarnemingen zijn gedaan door anderen bij knoopnegatieve borstkanker met betrekking tot DFS,4,16,17,20,28,41,42 en ook voor algehele overleving.17,21,41-43 In de studie van Rosen et al was de prognose van patiënten met T1N0 ziekte en lymfevatinvasie slechter dan die van patiënten met T1N1 ziekte, en zij suggereerden dat deze patiënten AST zouden moeten krijgen.17 Lauria et al vonden ook dat het relatieve risico op overlijden voor lymfevatinvasie bij node-negatieve patiënten voldoende hoog was om te suggereren dat deze patiënten adjuvante behandeling zouden moeten krijgen.43 Vaatinvasie blijft niet altijd overeind bij multivariate analyse,28 en is in sommige studies geen prognostische factor.3

Prognostische factoren worden gebruikt bij de selectie van patiënten, waaronder patiënten met stadium I ziekte, voor AST en/of hormonale behandeling. Wij hebben de selectiecriteria die in recente Nederlandse richtlijnen voor AST naar voren zijn gebracht, op onze studie toegepast om te zien welke patiënten zouden zijn geselecteerd.6 Onze resultaten laten zien dat selectie op basis van grootte en tumorgraad superieur is aan selectie op basis van grootte en MAI, waarvan wordt gedacht dat deze gelijkwaardig zijn. Er kan echter ook worden vastgesteld dat de selectie niet perfect is omdat 30 van de 50 patiënten met een distant recidief niet zouden zijn geselecteerd voor een adjuvante behandeling. Bovendien zouden 11 van de 50 controlepatiënten zonder distant recidief wel voor AST zijn geselecteerd. Het aanbieden van adjuvante behandeling aan patiënten met een tumorgrootte ⩾ 1 cm, zoals is gesuggereerd,11 zou 47 van de 50 patiënten met verre metastasen selecteren, maar ook 40 van de 50 patiënten zonder verre metastasen (tabel 2). Er zij aan herinnerd dat wij een case-control studie hebben verricht en dat in de oorspronkelijke populatie slechts 66 van de 561 patiënten met ziekte in stadium I een distant recidief hadden, terwijl 495 patiënten geen distant recidief hadden. Hieruit blijkt dat de selectiecriteria voor AST nog onvolmaakt zijn. Een wijziging van de drempelwaarde van de graad waarbij adjuvante behandeling wordt aangeboden, werd gesuggereerd als oplossing voor dit probleem.26 In onze studie is de overlap in gradatie tussen patiënten met een recidief en zonder recidief echter aanzienlijk, wat erop wijst dat dit geen aantrekkelijke oplossing is. In het verleden is gesuggereerd dat patiënten met knoopnegatieve borstkanker van 1,1-2,0 cm met lymfatische tumoremboli AST zouden moeten krijgen.16,43 Deze prognostische factor is opgenomen in de Canadese richtlijnen voor adjuvante behandeling bij knoopnegatieve kanker.10 Onze gegevens over vaatinvasie ondersteunen deze strategie.

In een afzonderlijke analyse van patiënten met verre metastasen gebruikten wij de mediane tijd van 3,7 jaar tot verre metastase om deze groep in te delen in gevallen met vroege en late metastase. Vergelijking van deze groepen voor Bloom en Richardson graad, mitotische index, en nucleaire graad toonde een zeer significant verschil, waarbij graad 3, mitotische score 3, en nucleaire graad 3 geassocieerd waren met vroege verre metastasering. Dit suggereert dat deze factoren een prognostische waarde hebben afhankelijk van de duur van de ziekteopvolging. Een soortgelijke waarneming werd gedaan door Page et al voor tumorgraad en mitotische index.27 Interessant is dat het risico van recidief van borstkanker ook afhankelijk is van de tijd, met twee pieken – een vroege piek ongeveer 18 maanden na de operatie en een tweede piek ongeveer 60 maanden na de operatie.44 Er is ook gesuggereerd dat AST effectief is in het voorkomen van sommige vroege recidieven, maar niet effectief is in het voorkomen van late recidieven.45

Concluderend toont onze huidige studie aan dat tumorgrootte en vaatinvasie de beste prognostische factoren zijn voor DFS bij patiënten met stadium I borstkanker. Het toont ook aan dat de selectiecriteria voor AST voor deze patiënten moeten worden verbeterd. Bovendien laten we zien dat sommige prognostische factoren tijdsafhankelijk zijn, wat het gebruik van deze factoren als selectiecriteria voor AST gecompliceerder maakt.