Validity and Reliability of Diastolic Pulse Contour Analysis (Windkessel Model) in Humans

Verhoogde stijfheid (verminderde compliance) van de aorta en de grote bloedvaten wordt geassocieerd met hoge polsdruk, systolische hypertensie, en verhoogd cardiovasculair risico.1-3 Omdat hoge polsdruk en systolische hypertensie late manifestaties zijn van het arteriosclerotische proces, is er grote belangstelling voor de ontwikkeling van meer gevoelige compliantiemetingen die vroegtijdige vasculaire verstijving in een vroeger stadium van het proces kunnen detecteren. Ons laboratorium heeft een systematische analyse uitgevoerd van 3 van deze niet-invasieve compliantiemethoden: systolische pulscontouranalyse, plethysmografie en diastolische pulscontouranalyse.4 Met behulp van deze 3 methoden bij meer dan 100 proefpersonen hebben we vastgesteld dat de respectieve compliantie- en reflectiewaarden slecht correleren tussen de methoden en we hebben geconcludeerd dat ofwel de biologische informatie die elke methode levert intrinsiek verschillend is, ofwel dat er belangrijke methodologische artefacten bestaan.4

De eerste methode die wij aan een aanvullende methodologische validatie hebben onderworpen, is de diastolische pulscontouranalyse.5-8 Diastolische pulscontouranalyse is gebaseerd op de veronderstelling dat de circulatie kan worden voorgesteld door 1 (eerste-orde model) of 2 (derde-orde model, inclusief een tussenliggende inertiefunctie) condensatoren die parallel zijn opgesteld met een weerstand (figuur 1). In deze modellen wordt de vasculaire elastische terugslag (compliance) voorgesteld door de condensator(en). Door het diastolische verval van iemands arteriële golfvorm te passen in een model van de eerste orde (basis-Windkessel) of een model van de derde orde (gemodificeerd Windkessel), kunnen in theorie nalevingsvariabelen worden afgeleid.

Het specifieke doel van de huidige studies was de validiteit en betrouwbaarheid van de door Windkessel afgeleide compliantievariabelen te onderzoeken. We hebben een specifieke veronderstelling van dit model met één parameter getest: dat de schattingen van de compliance verkregen van alle perifere meetplaatsen gelijk moeten zijn.6,7 Verschillende schattingen van de compliance verkregen van 2 verschillende plaatsen zou impliceren dat zowel regionale als systemische factoren de resultaten beïnvloeden. We hebben ook de betrouwbaarheid van het systeem onderzocht. Deze laatste kwestie is belangrijk omdat de analysecriteria en de klinische betrouwbaarheid niet zijn gepubliceerd tijdens de ontwikkeling van bestaande bedrijfseigen systemen die de arteriële compliance meten.

Methodes

Subjects

De studie werd goedgekeurd door een institutionele beoordelingscommissie, en de proefpersonen gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming. De gevolgde studieprocedures waren in overeenstemming met de richtlijnen van de instelling. Vóór de studie werd de steekproefgrootte berekend. Op basis van een effectgrootte gelijk aan 0,5, een α-niveau gelijk aan 0,05 voor een niet-directionele test en 1-β gelijk aan 0,9, is de vereiste steekproefgrootte ongeveer 44 proefpersonen. Twintig normotensieve proefpersonen (mediane leeftijd 35, spreiding 26 tot 79 jaar) en 27 hypertensieve proefpersonen (mediane leeftijd 56, spreiding 43 tot 78 jaar) meldden zich vrijwillig voor de tests. De systolische bloeddruk varieerde van 96 tot 136 mm Hg (gemiddeld ±SD 116 ± 12 mm Hg) bij de normotensieve proefpersonen en van 142 tot 194 mm Hg (gemiddeld ±SD 160 ± 16 mm Hg) bij de hypertensieve proefpersonen. De diastolische bloeddruk varieerde van 52 tot 84 mm Hg (gemiddeld ±SD 68±8 mm Hg) bij de normotensieve proefpersonen en van 70 tot 118 mm Hg (gemiddeld ±SD 94±14 mm Hg) bij de hypertensieve proefpersonen.

Waveform Acquisition

High-fidelity drukgolfvormen werden niet-invasief verkregen van de radiale en tibialis posterior arterie door applanatie tonometrie met behulp van een Millar tonometer (Millar Instruments, Inc). De SphygmoCor bloeddruk analyse systeem (PWV Medical, Ltd) werd gebruikt om het signaal te versterken en ensemble gemiddelde van de golfvorm gegevens. Applanatietonometrie kan worden gebruikt om drukgolfvormen op te nemen van elke perifere slagader die kan worden ondersteund door een benige structuur. Voorzichtig afvlakken maar niet instorten van een slagader met een tonometer balanceert omtrekkrachten in de arteriële wand, en de resulterende contactkracht tussen de slagader en de tonometer is gelijk aan intra-arteriële druk.9 Om de effecten van bewegingsartefacten op de golfmorfologie te minimaliseren, werden drukgolfvormen eerst visueel beoordeeld door een technicus en vervolgens onderworpen aan analyse door de SphygmoCor-software, die een kwaliteitscontroleparameter voor diastolische golfvormvariabiliteit rapporteert. Indien de diastolische golfvormvariabiliteit meer dan 10% bedroeg, werden onmiddellijk nieuwe gegevens verkregen. Drukgolfvormen die in aanmerking kwamen voor gegevensanalyse werden ensemble-gemiddeld over 11 seconden.

De proefpersonen lagen op de rug voor alle metingen, die werden verkregen aan de rechterkant van het lichaam. De brachiale bloeddruk werd gemeten aan de rechterarm door auscultatie vóór elke tonometrie meting. De volgorde van de tonometriemetingen werd bij de proefpersonen afgewisseld.

Eerste-orde-model (Basic Windkessel)

Het basic Windkessel-model, een model met eerste-orde-parameters, gaat ervan uit dat de tijdconstante (τ) van het monoexponentiële drukverval wordt bepaald door het product van de systemische vasculaire weerstand en de compliance van de aorta.8 In het elektrische analogon (figuur 1A) is de spanning (v) analoog aan de druk in de aorta, de condensator (CA) aan de arteriële compliance van het gehele lichaam, de elektrische stroom (i) aan de bloedstroom en de weerstand (R) aan de systemische vasculaire weerstand. De standaard eerste-orde modelvergelijking voor de diastolische druk (spanning) als functie van de tijd is

waarin (A1+A3) de end-systolische druk vertegenwoordigt, A3 de gemiddelde circulatoire druk is en t de tijd. De parameter die van belang is, is de tijdconstante (τ). Wanneer de weerstand (R) bekend is, wordt de arteriële compliance voor het gehele lichaam berekend als

Derde-orde model (Modified Windkessel Model)

Het derde-orde lumped-parameter model5-7 gaat ervan uit dat de compliance van het arteriële systeem kan worden verdeeld in centrale en distale compartimenten, waarbij de centrale compliance verschilt van de distale compliance. In het elektrische analogon (figuur 1B) is de spanning (v) analoog aan de gemiddelde druk in de aorta, de eerste condensator (C1) aan de centrale, proximale of grote arteriële compliantie, de elektrische stroom (i) aan de bloedstroom, de inductantie (L) aan de inertie van een bloedkolom, de tweede condensator (C2) aan de distale of kleine arteriële compliantie, en de weerstand (R) aan de systemische vasculaire weerstand.6,7 De derde-orde modelvergelijking voor de diastolische druk (spanning) als functie van de tijd is

De eerste term van de vergelijking (A) wordt afgeleid uit het exponentiële verval van de volledige diastolische golfvorm. De tweede term (B) is een afnemende sinusoïdfunctie; de afnemende sinusoïde is verantwoordelijk voor de dicrotische inkeping en de daaropvolgende gedempte oscillaties. De constanten A1, A3 en A6 kunnen van meetplaats tot meetplaats verschillen.5-7 In het standaardmodel mogen de constanten A2, A4 en A5 niet van meetplaats tot meetplaats verschillen, omdat zij bedoeld zijn om de fysische structuur van het elektrische analoog weer te geven. De constanten A2 en A4 zijn dempingsconstanten, terwijl A5 de oscillatiefrequentie is. C1 en C2 werden berekend met behulp van de volgende vergelijkingen:

In zowel de eerste- als de derde-orde-modelvergelijking is R een schatting van de systemische vasculaire weerstand en toont de hoge mate van theoretische afhankelijkheid van C2 van R. Voor deze studie was het niet nodig R te berekenen omdat intra-individuele vergelijkingen werden gebruikt; bijgevolg werd een arbitraire constante R-waarde van 1500 dyne – s – cm-5 gebruikt om CA, C1 en C2 op elke plaats te berekenen.

Gegevens en statistische analyse

In beide modellen werd het begin van de diastole gedefinieerd als het laagste punt van de dicrotische inkeping (d.w.z. het punt waarna de druk weer begon te stijgen alvorens exponentieel af te nemen). Het einde van de diastole werd gedefinieerd als het punt waar de diastolische druk niet langer monotoon afnam. De curve-fitting constanten voor elk model werden geschat door middel van een iteratieve procedure met behulp van Marquardt’s algoritme (niet-lineaire regressie). Curve-fitsingen werden aanvaard indien de coëfficiënten significant verschilden van nul (P<0,05). De variabelen CA, C1, en C2 werden berekend met respectievelijk Eq. 2, 4, en 5. Alleen gegevensverzamelingen waarbij zowel radiale als tibialis posterior golfvormen konden worden gepast, werden gebruikt.

De χ2 statistiek werd gebruikt om de gelijkheid van proporties te testen voor de eerste- en derde-orde modellen. Pearson correlatiecoëfficiënten werden berekend om de lineaire relatie tussen de radiale en tibialis posterior sites voor de tijdconstante (τ) (eerste-orde model), curve-fitting constanten A2, A4, en A5 (derde-orde model), en het model parameter variabelen CA, C1, en C2 te beoordelen. Bland-Altman plots10 werden gemaakt om de overeenstemming van CA-, C1- en C2-waarden tussen sites te kwantificeren. Gemiddelden voor elke variabele werden vergeleken tussen meetlocaties met behulp van gepaarde t-toetsen (α=0,05). Voor het toetsen van hypothesen werd de effectgrootte (partiële ETA in het kwadraat) berekend met behulp van de volgende vergelijking:11

waarbij dfh vrijheidsgraden voor hypothese en dfe vrijheidsgraden voor fout aangeeft. De waarden die worden gebruikt om kleine, middelgrote en grote effectgroottes te karakteriseren, zijn respectievelijk 0,01, 0,06 en 0,14.11 Voor deze studie vertegenwoordigt η2p het aandeel van de totale variabiliteit dat kan worden toegeschreven aan de keuze van de posterieure tibialislagader als meetlocatie voor de schatting van de modelparameters CA, C1 en C2.

Resultaten

Golfvormen verkregen uit de radiale slagader verschilden duidelijk van overeenkomstige golfvormen verkregen uit de posterieure tibialislagader (figuur 2), zoals verwacht. Variatiecoëfficiënten van ensemble-gemiddelde bloeddruk binnen een gegeven individu waren minder dan 5% (radiale slagader 3.7±1.7%, achterste tibialis slagader 4.2±2.2%). De gemiddelde waarden, standaardafwijkingen en correlatiecoëfficiënten voor de eerste-orde tijdconstante (τ), derde-orde curve fitting constanten (A2, A4, en A5), en elk model de naleving schattingen (CA, C1, en C2) worden gepresenteerd in tabel 1. CA-, C1- en C2-schattingen worden grafisch voorgesteld in respectievelijk de figuren 3A, 4A en 5A.

Correspondentie van de gegevens met het model

Zoals blijkt uit tabel 2, konden de diastolische golfvormen van 11 van de 27 hypertensieve personen en van 10 van de 20 normotensieve personen niet adequaat worden beschreven door het eerste-orde model. De golfvormen van 11 van 27 hypertensieve personen (niet dezelfde personen) en 3 van 20 normotensieve personen konden niet adequaat worden beschreven door het derde-orde-model. Het derde-orde-model paste beter bij de diastolische golfvormgegevens dan het eerste-orde-model (χ2=13,55, P<0,05). Binnen de normotensieve en hypertensieve groepen was het vermogen van het eerste- en derde-orde model om de gegevens te passen onafhankelijk van bloeddruk en leeftijd. Het gebrek aan fit in een van beide modellen hield geen verband met de nominale kwaliteitscontroleparameters van het SphygmoCor-systeem, waardoor geen enkele tracering van verdere analyse werd uitgesloten.

Tijdconstante (Eerste-Order Model)

De correlatiecoëfficiënt tussen de sites voor τ was niet statistisch significant (P=0.97), en er werd een significant verschil in gemiddelde waarden waargenomen tussen de arteria radialis en de arteria tibialis posterior (P=0,027, power=0,62, =0,18).

A2, A4, en A5 (Third-Order Model)

CA (First-Order Model)

De correlatiecoëfficiënt tussen locaties voor CA was niet statistisch significant (r=-0,006, P=0,97, r2=0,00004; Figuur 3A), maar er werd een significant verschil waargenomen tussen de arteria radialis en tibialis posterior (P=0,027, power=0,62, =0,18). De Bland-Altman plot voor CA (figuur 3B) kwantificeert de grenzen van overeenstemming tussen de meetplaatsen: 4,9×10-4 tot 3,1×10-4 dyne – s – cm5. De 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor de bovenste en onderste grens van overeenstemming bedragen respectievelijk 7,4×10-4 tot -2,5×10-4 dyne – s – cm5 en -0,66×10-4 tot -2,5×10-4 dyne – s – cm5.

C1 en C2 (Derde-Orde Model)

Discussie

Nauwkeurige kwantificering van arteriële compliance-variabelen is de hoeksteen van toekomstige identificatie van personen bij wie voortijdige vasculaire verstijving wijst op verhoogde systolische bloeddruk en verhoogd cardiovasculair risico. De huidige gegevens wijzen er echter sterk op dat de problemen bij het gebruik van Windkessel-afgeleide diastolische pulscontouranalyse bij mensen vergelijkbaar zijn met die bij honden, bij wie het derde-orde model “onbetrouwbare schattingen van arteriële compliance” bleek op te leveren.12 Onze resultaten tonen aan dat de Windkessel-modellen met een vaste parameter verschillende resultaten opleveren voor het bovenste en onderste lidmaat. Deze verschillen vertegenwoordigen waarschijnlijk de invloeden van regionale circulatoire eigenschappen en suggereren dat een eenvoudige “systemische meting” van de compliance van het gehele lichaam, proximaal of distaal, niet betrouwbaar kan worden verkregen uit perifere tonografie en diastolische pulscontouranalyse.

Op theoretisch niveau schat diastolische pulscontouranalyse indirect de arteriële compliance door het diastolische deel van een arteriële golfvorm aan te passen aan een lumped-parameter model. Dit lumped-parametermodel van de compliance van het gehele lichaam is alleen geldig indien (1) de drukgolfsnelheid hoog genoeg is zodat alle segmenten van de grote en kleine slagaders gelijktijdig onder druk staan, en (2) er geen reflectieplaatsen bestaan. Onder deze 2 voorwaarden verschillen de perifere drukgolfvormen op verschillende arteriële plaatsen slechts in schaal, en dus zouden de variabelen inzake compliantie die op om het even welke plaats worden berekend, gelijkwaardig zijn. Drukveranderingen treden echter niet ogenblikkelijk op in de gehele arteriële boom en de arteriële boom is geen systeem zonder reflectie.13 In plaats daarvan verplaatst zich na elke systole een drukgolf stroomafwaarts met variabele intrinsieke snelheden die afhankelijk zijn van lokale arteriële wandeigenschappen. Gereflecteerde golven komen voort uit punten van significante impedantie mismatch, en de som van antegrade en retrograde golven bepaalt de morfologie van de samengestelde arteriële golfvorm op een gegeven punt langs de arteriële boom. Door verschillen in de lengte van de afzonderlijke slagaders, het aantal regionale reflectieplaatsen en de stijfheid van de afzonderlijke slagaderwanden zijn de morfologie, timing en magnitude van de gereflecteerde golven intrinsiek verschillend in de pols en de enkel.14 De door Windkessel afgeleide waarden voor de compliance in de bovenste en onderste ledematen zullen dus naar verwachting niet vergelijkbaar zijn, omdat zij zowel plaatselijke als systemische vasculaire eigenschappen weergeven. De geldigheid van deze beweringen wordt ondersteund door de huidige gegevens.

De veronderstelling van plaatsonafhankelijkheid is nooit volledig getest voor het basis- of gemodificeerde Windkessel-model bij de mens, en de bestaande gegevens zijn tegenstrijdig bij dieren. Bij honden, zowel vergelijkbare6,7 en verschillende12 compliance waarden zijn gemeld wanneer aorta en femorale meetplaatsen werden vergeleken. Wij kozen perifere plaatsen van de bovenste en onderste ledematen waar de verschillende morfologie van de drukpulsen14 te wijten is aan verschillende regionale patronen van golfreflectie. In de pulsgolf morfologie van figuur 2A, de tweede piek is waarschijnlijk een gereflecteerde golf, die de veronderstelling van de eerste-orde model (dat wil zeggen, dat de diastolische druk verval is monoexponentiële ) schendt en verandert de Windkessel berekening. In het geval van het derde-orde-model heeft de aanwezigheid van een gereflecteerde golf een nog sterkere invloed op de berekening van de afnemende sinusoïde (B in Eq. 3) dan op het totale sinusoïde-verval (A in Eq. 3).

De betrouwbaarheid van het verkrijgen van uit de Windkessel afgeleide compliance-waarden is ook een belangrijk punt van zorg. Onze resultaten zijn waarschijnlijk niet te wijten aan methodologische artefacten. Zowel de radiale als de tibialis posterior meetplaatsen zijn goed gesitueerd voor tonometrie,9 met elke slagader goed ondersteund tussen een benige structuur en de tonometer. Hoewel we in staat waren om high-fidelity arteriële golfvormen te verkrijgen zonder duidelijke artefacten, konden sommige gegevens bij veel proefpersonen niet aan de Windkessel-vergelijkingen worden aangepast zonder dat dit oninterpretabele resultaten opleverde, zoals negatieve of “nul”-coëfficiënten en compliantiewaarden (tabel 2). Retrospectieve analyse van tracings bij personen bij wie negatieve compliance-waarden werden verkregen, toonde de aanwezigheid aan van laatdiastolische golfpieken van onzekere oorsprong. Deze grote pieken beïnvloeden de berekening sterk, waardoor de sinusoïde wordt omgezet van een vervalpatroon (positieve compliance-waarde) in een versterkingspatroon (een negatieve compliance-waarde).

De model fit was uitstekend voor de gerapporteerde gegevens. Voor het eerste-orde model bedroeg de determinatiecoëfficiënt (r2) gemiddeld 0,99±0,04 en 0,99±0,003 voor de radiale en tibialis posterior golfvormen, respectievelijk. Voor het derde-orde-model bedroeg de r2 gemiddeld 0,94±0,03 en 0,96±0,02 voor de radiale en tibialis posterior golfvormen, respectievelijk. De diastolische golfvormvariabiliteit bedroeg gemiddeld minder dan 5% op elke meetplaats, en de curve-fitting constanten afgeleid van de eerste- en derde-orde lumped-parameter modellen hadden lage curve-fitting fouten (tabel 1).

De geringe betrouwbaarheid is ook niet te wijten aan de kleine methodologische verschillen tussen ons systeem en het commercieel verkrijgbare HDI/Pulsewave CR-2000 (Hypertension Diagnostics, Inc) systeem. We hebben eerder gemeld uitstekende concordantie tussen de twee gemodificeerde Windkessel-gebaseerde technieken bij personen bij wie interpreteerbare compliance waarden konden worden verkregen.4

De significante intersite verschillen waargenomen in deze studie kan niet worden toegeschreven aan overmatige variabiliteit in een van beide de radiale of achterste tibiale diastolische golfvormen en waarschijnlijk vertegenwoordigen echte verschillen in de respectieve arteriële wanden. De eerste-orde model tijdconstante (τ) en derde-orde model curve fitting constanten (A2 en A4) waren significant verschillend tussen de radiale en tibialis posterior slagader. Omdat de constanten niet gecorreleerd waren, was het verschil tussen sites niet systematisch. De tijdconstante (τ), de curve-fitting constanten (A2 en A4), en hun afgeleide compliance waarden (CA, C1, en C2) waren niet alleen niet gecorreleerd tussen sites, maar significant verschillend ook. De derde-orde modelcurve-fitting constante A5, die de frequentie van oscillatie beschrijft, was gecorreleerd tussen sites, wat suggereert dat het gebrek aan correlatie in andere compliance variabelen te wijten zou kunnen zijn aan de tijdvertraging tussen de invallende en de gereflecteerde golf. De A5 correlatie suggereert verder dat dezelfde reflectieplaatsen worden gevonden in zowel de bovenste als de onderste extremiteit.

Onze resultaten sluiten de mogelijkheid niet uit dat de compliance variabelen (CA, C1, en C2) kunnen dienen als biomarkers van arteriële disfunctie of ziekte. Abnormale veranderingen in C2 zijn gemeld door veroudering, hypertensie en congestief hartfalen.15 De fysiologische betekenis van de door Windkessel afgeleide compliantiewaarden blijft echter onduidelijk.

Footnotes