In 2015 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de aanwijzing voor doorbraaktherapie toegekend aan venetoclax voor mensen met CLL of SLL die zijn hervallen, intolerant zijn geworden voor, of refractair zijn voor eerdere behandeling.
In april 2016 heeft de FDA venetoclax goedgekeurd voor gebruik bij mensen met CLL die een 17p deletie hebben (deletie gelegen op de korte arm van chromosoom 17) en die zijn behandeld met ten minste één eerdere therapie. Op basis van het totale responspercentage werd de indicatie goedgekeurd onder versnelde FDA-goedkeuring.
De werkzaamheid van venetoclax werd getest in een single-arm klinische studie met 106 deelnemers met CLL die een 17p deletie hebben en die ten minste één eerdere therapie hadden gekregen. Deelnemers aan de studie namen dagelijks venetoclax oraal in, beginnend met 20 mg en oplopend over een periode van vijf weken tot 400 mg. De resultaten toonden aan dat 80 procent van de deelnemers aan de proef een volledige of gedeeltelijke remissie van hun kanker ervoeren. De proef werd uitgevoerd in de VS, Canada, Frankrijk, Duitsland, Polen, het Verenigd Koninkrijk en Australië.
De aanvraag voor venetoclax kreeg een prioritaire beoordeling en versnelde goedkeuring, samen met de aanwijzing voor doorbraaktherapie en de aanwijzing als weesgeneesmiddel.
Venetoclax werd in december 2016 goedgekeurd voor gebruik in de Europese Unie.
In juni 2018 verleende de FDA reguliere goedkeuring aan venetoclax voor mensen met CLL of klein lymfocytair lymfoom (SLL), met of zonder 17p deletie, die ten minste één eerdere therapie hebben gekregen.
De goedkeuring was gebaseerd op MURANO (NCT02005471), een gerandomiseerde (1:1), multicenter, open-label studie van venetoclax met rituximab (VEN+R) versus bendamustine met rituximab (B+R) bij 389 deelnemers met CLL die ten minste één eerdere therapielijn hadden gekregen. Deelnemers in de VEN+R arm volgden een 5 weken durend venetoclax schema en kregen vervolgens venetoclax 400 mg eenmaal daags gedurende 24 maanden gemeten vanaf de startdatum van rituximab. Rituximab werd gestart na de venetoclax ramp-up en gedurende 6 cycli toegediend (375 mg/m2 intraveneus op dag 1 van cyclus 1 en 500 mg/m2 intraveneus op dag 1 van cycli 2-6, met een cycluslengte van 28 dagen). De vergelijkingsarm kreeg 6 cycli B+R (bendamustine 70 mg/m2 op dag 1 en 2 van elke 28-daagse cyclus en rituximab in de hierboven beschreven dosis en schema).
De aanvraag voor venetoclax in combinatie met rituximab werd prioritaire beoordeling toegekend, samen met een aanwijzing voor doorbraaktherapie.
In november 2018 werd venetoclax in de Verenigde Staten goedgekeurd in combinatie met azacitidine of decitabine of laaggedoseerde cytarabine voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen die 75 jaar of ouder zijn, of die comorbiditeiten hebben die het gebruik van intensieve inductiechemotherapie onmogelijk maken.
Versnelde goedkeuring was gebaseerd op twee open-label niet-gerandomiseerde onderzoeken bij deelnemers met nieuw gediagnosticeerde AML die >= 75 jaar oud waren of comorbiditeiten hadden die het gebruik van intensieve inductiechemotherapie uitsluiten. De werkzaamheid werd vastgesteld op basis van het percentage complete remissie (CR) en CR-duur.
Studie M14-358 (NCT02203773) was een niet-gerandomiseerde, open-label klinische studie van venetoclax in combinatie met azacitidine (n=67) of decitabine (n=13) bij nieuw gediagnosticeerde deelnemers met AML. In combinatie met azacitidine bereikten 25 deelnemers een CR (37%, 95% CI: 26, 50) met een mediane waargenomen tijd in remissie van 5,5 maanden (range: 0,4-30 maanden). In combinatie met decitabine bereikten 7 deelnemers een CR (54%, 95% CI: 25, 81) met een mediane waargenomen tijd in remissie van 4,7 maanden (range: 1,0-18 maanden). De waargenomen tijd in remissie is de tijd vanaf het begin van CR tot de afsluitdatum van de gegevens of terugval uit CR. In een fase 3-studie van azacitidine en venetoclax bij onbehandelde acute myeloïde leukemie die niet in aanmerking komt voor standaard inductiechemotherapie, resulteerde de toevoeging van venetoclax aan azacitidine in een verbetering van de mediane overall survival (14,7 maanden versus 9,6 maanden) en verbeterde complete remissiepercentages.
Studie M14-387 (NCT02287233) was een niet-gerandomiseerde, open-label studie van venetoclax in combinatie met cytarabine met lage dosis (n=61) bij nieuw gediagnosticeerde deelnemers met AML, inclusief deelnemers met eerdere blootstelling aan een hypomethylerend middel voor een voorafgaande hematologische aandoening. In combinatie met cytarabine met lage dosis bereikten 13 deelnemers een CR (21%, 95% CI: 12, 34) met een mediane waargenomen tijd in remissie van 6 maanden (bereik: 0,03-25 maanden).
In mei 2019 werd het label uitgebreid door versnelde goedkeuring om alle volwassenen met CLL/SLL op te nemen, ongeacht eerdere behandeling of mutatiestatus.
De goedkeuring was gebaseerd op CLL14 (NCT02242942), een gerandomiseerde (1:1), multicenter, open-label, actief gecontroleerde studie van venetoclax in combinatie met obinutuzumab (VEN+G) versus obinutuzumab in combinatie met chlorambucil (GClb) bij 432 deelnemers met eerder onbehandelde CLL met coëxisterende medische aandoeningen.
De belangrijkste werkzaamheidsuitkomst was progressievrije overleving (PFS) beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingscommissie. De studie toonde een statistisch significante verbetering van de PFS aan voor deelnemers die VEN+G kregen in vergelijking met deelnemers die GClb kregen (HR 0,33; 95% CI: 0,22, 0,51; p<0,0001). De mediane PFS werd in geen van beide armen bereikt na een mediane follow-up duur van 28 maanden. Het totale responspercentage was 85% in de VEN+G-arm vergeleken met 71% in de GClb-arm, p=0,0007. De studie toonde ook statistisch significante verbeteringen aan in de percentages van minimale restziekte negativiteit (minder dan één CLL-cel per 104 leukocyten) in beenmerg en perifeer bloed. Algehele overlevingsgegevens waren bij deze analyse niet rijp.
De FDA maakte voor deze aanvraag gebruik van het Real-Time Oncology Review and Assessment Aid Pilot Program en verleende prioriteit aan de beoordeling, alsmede aan de aanwijzing als weesgeneesmiddel en doorbraaktherapie. De goedkeuring werd 3,7 maanden voor de datum van de Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) verleend.