Onafhankelijk van de onderliggende aandoening, heeft de fibrotische long bijzondere structurele, biochemische en anatomische veranderingen die resulteren in diepgaande veranderingen in het mechanisme van de ademhaling.
De extracellulaire matrix in de fibrotische long
De extracellulaire matrix (ECM) bestaat uit een complex netwerk van eiwitstructuren (collageen, fibronectine, elastine, glycoproteïnen en proteoglycanen), die een cruciale rol spelen bij het bepalen van de mechanische stabiliteit en de elastische terugslag van de long. De ECM is een dynamische structuur, die voortdurend door enzymatische processen wordt hermodelleerd. In de fibrotische long is er een ontregeling van dit remodeleringsproces, met een onevenwicht tussen proteïne secretie en degradatie, met een toename in de afzetting van collageen, elastine, proteoglycanen en fibronectine. Aangezien de belangrijkste spanningsdragende bestanddelen van het longweefsel collageen- en elastinevezels zijn, kan hun kwantitatieve en architectonische wijziging de elastische terugslag van de long beïnvloeden. Elastine en collageen verschillen aanzienlijk in hun mechanische eigenschappen. In feite is elastine verantwoordelijk voor de elasticiteit, vooral bij lage spanningsniveaus, en kan het tot meer dan 250% van zijn oorspronkelijke lengte worden uitgerekt voordat het breekt, terwijl collageen stijver is en aanzienlijk minder rekbaar, aangezien het slechts met 1-2% ten opzichte van de oorspronkelijke lengte kan worden uitgerekt. Collageenvezels, die in rusttoestand opgevouwen zijn, worden alleen uitgerekt bij grote longvolumes, dicht bij de totale longcapaciteit, en fungeren als een blokkerend systeem dat de beperking van de distensie van de long bepaalt, en de oorsprong van de kromlijnige spanning-rekrelatie (Fig. 1). Elastinevezels zijn dus de belangrijkste determinanten van het maximale longvolume dat tijdens het opblazen kan worden bereikt, bij overschrijding waarvan er een risico bestaat van barotrauma en volutrauma ten gevolge van de afbraak van collageenvezels. Dit concept kan niet alleen worden toegepast op de gehele long, maar ook op de verschillende longgebieden die hun maximale totale regionale capaciteit hebben . Dit is bijzonder relevant in de fibrotische long, waar de samenstelling van het ECM een grote regionale heterogeniteit vertoont. In IPF stapelen collageenvezels zich op rond myofibroblasten in fibroblastische foci, waardoor de corresponderende regio’s stijf worden .
Relatie tussen spanning en rek in gezonde, ARDS en fibrotische longen. De specifieke elastantie (K) is de helling van de curve in het lineaire gedeelte. Hoewel ARDS-longen gekenmerkt worden door een lage compliance, volgen de elastische eigenschappen die van gezonde longen op voorwaarde dat de vervorming geïnduceerd door tidale ventilatie genormaliseerd wordt naar het eind-expiratoire longvolume. Bij ARDS wordt de “babylong” (grijze gebied) opgeblazen tot een bepaald niveau waarop hyperinflatie optreedt en de lineariteit van de spanning-rekrelatie verloren gaat, waarbij de afbraakgrens van de extracellulaire matrixbestanddelen wordt benaderd (bliksem). In fibrotische longen is de specifieke elastantie hoger, zodat de spanning-rek kromme steiler is. Tijdens het opblazen steken de gezonde gebieden door de fibrotische wanden, zoals geïllustreerd door de hand die progressief in de “squishy ball” knijpt. In vergelijking met ARDS wordt de afbraak bereikt bij lagere spanning en lagere rek. ARDS acuut respiratoir distress syndroom, VT ademhalingsvolume, EELV eindexpiratoir longvolume, PL transpulmonaire druk
Histopathologische kenmerken van de fibrotische long
Schillende histopathologische patronen kunnen de long karakteriseren tijdens AE-ILD; het ernstigste en meest voorkomende daarvan is het naast elkaar bestaan van DAD overlappend met een UIP-patroon. De histopathologische kenmerken van het UIP-patroon zijn ruimtelijke heterogeniteit, temporele heterogeniteit met fibroblastische foci en micro-honeycombing. Ruimtelijke heterogeniteit wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van gebieden met normaal weefsel afgewisseld met gebieden met fibrotische veranderingen. Temporele heterogeniteit is de gelijktijdige aanwezigheid van gebieden met slechts lichte wijzigingen van de ECM-structuur en proliferatieve aggregaten van fibroblasten en myofibroblasten, grenzend aan gebieden met intense fibrose bestaande uit dicht acellulair collageen, wat wijst op verschillende stadia van de ziekte die naast elkaar bestaan. Honingraatlaesies zijn gebieden bestaande uit verwijde luchtruimten met anelastische wanden van met epitheel bedekt vezelig weefsel. Gegeven deze premissen, is het duidelijk hoe de mechanische eigenschappen van de fibrotische long deze histologische heterogeniteit moeten weerspiegelen.
Mechanische eigenschappen van de fibrotische long
De long wordt gewoonlijk gemodelleerd als een elastisch lichaam dat gekenmerkt wordt door kleine vervormingen tijdens het opblazen. In de niet-fibrotische long kunnen de eigenschappen van het parenchym worden beschreven met behulp van twee onafhankelijke elastische modules, die een functie zijn van de transpulmonaire druk (PL). De bulkmodulus beschrijft het gedrag van de long tijdens uniforme expansie, terwijl de afschuifmodulus (G) het niet-uniforme vervormingsgedrag beschrijft. De afschuifmodulus verandert ongeveer lineair als functie van de transpulmonaire druk volgens de volgende vergelijking:
waar α de evenredigheidsconstante voorstelt die varieert naargelang de zoogdiersoort.
De relatie tussen spanning en rek wordt bepaald door de relatie:
waarbij de evenredigheidsconstante Y de elasticiteitsmodulus van Young is. Spanning is de gelijke en tegengestelde kracht die in een elastisch materiaal ontstaat wanneer een externe kracht wordt uitgeoefend, namelijk de transpulmonale druk (PL), terwijl rek de resulterende vervorming is ten opzichte van de rustpositie, dus de verhouding van het getijdevolume (VT) tot het eindexpiratoire (rust) longvolume (EELV). Vergelijking 2 kan dus als volgt herschreven worden:
waar K overeenkomt met de specifieke elastantie (Fig. 1), een coëfficiënt die de elastische eigenschappen van de long beschrijft en waarvan de waarde bij gezonde mensen rond 13,5 cmH2O ligt. Zij kan worden geïnterpreteerd als de PL die resulteert in een verdubbeling van het longvolume ten opzichte van de EELV. Wanneer de PL resulteert in een longvolume dat groter is dan de totale longcapaciteit, treedt uitrekking van de collageenvezels op, hetgeen VILI veroorzaakt. Daarom zijn stress en rek belangrijke determinanten van VILI, respectievelijk betrokken bij barotrauma en volutrauma.
Dit eenvoudige model is niet toepasbaar in aanwezigheid van ernstige vervorming van het pulmonale parenchym, waar PL niet langer een functie is van lineaire elasticiteitsmodules, zoals optreedt in de fibrotische long waar anatomische inhomogeniteiten resulteren in een anisotroop gedrag: de toepassing van PL in een long met een lappendeken van mechanisch-elastische eigenschappen heeft onvoorspelbare gevolgen voor de spanning-rekkoppeling van de verschillende delen van de long, met grote parenchymale vervorming tijdens insufflatie en dientengevolge een verhoogd risico van VILI. In fibrotische longen zouden de hoge retractiekrachten als gevolg van de toegenomen parenchymstijfheid zich kunnen vertalen in een verminderde totale rek. Niettemin kunnen de longzones zonder fibrose, gezien de heterogeniteit van het parenchym, onderhevig zijn aan intense vervorming. In feite weerspiegelen de macroscopische longmechanische parameters in aanwezigheid van relevante inhomogeniteiten niet noodzakelijk wat er gebeurt op microschaal, waar inhomogeniteiten fungeren als lokale spanningsverhogers en de lokale PL verhogen.
The squishy ball lung theory
In fibrotische longen kan het effect van PEEP de protrusie bepalen van de meest distensibele longgebieden door dichte anelastische fibrotische weefselcirkels, wat een verhoogde rigiditeit veroorzaakt en weefselafbraak vergemakkelijkt. Het effect dat in sommige delen van de long wordt vastgesteld is vergelijkbaar met dat van stressballen die “squishy balls” worden genoemd (Fig. 1 en 2). Wanneer de squishy ball wordt samengedrukt, veroorzaakt de toename van de druk binnenin het voorwerp een verstikking van het elastische deel van het lichaam door het inelastische net dat de bal omhult. Het resultaat is de vorming van blaasjes die buiten het net uitsteken, totdat de elastische grens is bereikt. Het “squishy ball effect” in sommige delen van de long kan de oorzaak zijn van de mechanische nadelen die worden bereikt bij gebruik van hoge Pairway en PL in de longen met fibrose en zou de rol van statische rek bij het genereren van VILI kunnen bevestigen. Bovendien, wanneer de meest rekruteerbare gebieden worden onderworpen aan een hoge PL, wordt de daaropvolgende overinflatie verergerd door de mechanische geometrie van de fibrotische long aangezien de anelastische gebieden fungeren als spanningsverhogers.
a Histologisch bewijs van ruimtelijke heterogeniteit met relatief gespaarde alveolaire ruimten omgeven door fragmentarische gebieden van fibrose met meervoudige fibroblaste foci bij een patiënt met IPF. b CT-verschijning van UIP-patroon bij een patiënt met IPF. c Grafische weergave van een “squishy ball” die de elastische kenmerken van een fibrotische long in rustpositie weergeeft. d Squishy ball onderworpen aan de toepassing van een inwendige druk: de toename van de druk binnen in het object veroorzaakt een verstikking van het elastische deel door het inelastische net dat de bal omhult en dat een mechanisch nadeel bepaalt tijdens de expansie
Clinische implicaties
De vermelde pathofysiologische en histologische kenmerken van AE-ILD hebben implicaties voor de toepassing van MV, de titratie van PEEP en de respiratoire monitoring.
Mechanische ventilatie en klinisch resultaat bij patiënten met AE-ILD
Laag-volume beschermende MV wordt algemeen erkend als de hoeksteen in de behandeling van ARDS patiënten, terwijl bij patiënten met AE-ILD opgenomen op de ICU, studies nog niet hebben vastgesteld wat de beste beademingsstrategie is. Zoals hierboven geïllustreerd, hebben patiënten die MV krijgen voor AE-IPF ernstige wijzigingen in de ademhalingsmechanica met een toename van de elastantie van het ademhalingssysteem, voornamelijk te wijten aan een abnormale longelasticiteit terwijl de borstwandelasticiteit normaal kan zijn (tabel 1) . Op basis van de concepten afgeleid uit fysiologische studies bevelen deskundigen aan de statische PL bij eindinspiratie onder 15-20 cmH2O te houden bij homogeen en onder 10-12 cmH2O bij inhomogeen longparenchym, zoals bij ARDS.
Hoewel verschillende studies aantonen dat bij IPF-patiënten de noodzaak van MV geassocieerd is met een hoge mortaliteit, is er weinig bekend over de prognostische impact van MV bij andere ILD dan IPF . In een recente cohortstudie bij patiënten met ILD van verschillende etiologie die in het ziekenhuis werden opgenomen voor acuut ademhalingsfalen, was de overleving na 60 maanden vergelijkbaar bij IPF- en niet-IPF-patiënten en waren ICU-opname en het gebruik van MV de enige onafhankelijke voorspellers van overlijden in het ziekenhuis . Niettemin, wanneer patiënten met AE-ILD van verschillende etiologie MV krijgen, zijn de aanwezigheid van pulmonale hypertensie en het bewijs van diffuse fibrose op CT-scan geassocieerd met slechtere prognose, terwijl de radiologische uitbreiding van longfibrose direct gecorreleerd is met slechtere ademhalingsmechanica en verhoogde mortaliteit .
Interessant is dat in een case-serie van mechanisch beademde patiënten met interstitiële pneumonie met auto-immune kenmerken, de mortaliteit lager was in vergelijking met patiënten met ARDS van bekende oorzaak . Deze gegevens kunnen verrassend klinken, maar kunnen in verband worden gebracht met de eigenaardige radiologische patronen die in de serie werden gerapporteerd: geen van de patiënten vertoonde een UIP-patroon op de CT-scan, terwijl tekenen van inflammatoire alveolaire ziekte en grondglasopaciteiten de boventoon voerden. Deze observaties suggereren dat de prognose van patiënten met ILD in MV gerelateerd is aan de uitbreiding van de longfibrose en de aanwezigheid van een UIP patroon op CT scan, eerder dan aan de ILD etiologie.
Effecten van PEEP in AE-ILD
In ARDS, wordt longbescherming geboden met behulp van lage getijde volumes, lage plateau transpulmonaire en drijvende druk, maar ook een positieve end-expiratoire druk (PEEP) niveau dat voldoende is om oxygenatie te handhaven en tegelijkertijd het openen-sluiten van alveolaire eenheden te voorkomen waardoor shear stress ontstaat gedurende de gehele ademhalingscyclus . Klinische studies bij ARDS onderzochten het effect van een open-longstrategie, namelijk het gebruik van PEEP-niveaus die hoger zijn dan die welke strikt noodzakelijk zijn om een aanvaardbare oxygenatie te handhaven, vaak in combinatie met rekruteringsmanoeuvres om de longbeluchting te maximaliseren. Dergelijke studies hebben geen duidelijke voordelen voor het resultaat kunnen aantonen in vergelijking met beademing met lagere PEEP-niveaus. Bovendien resulteerde een agressieve rekruteringsstrategie die in één studie werd gebruikt zelfs in een verhoogde mortaliteit . Sommige auteurs begonnen te suggereren dat de longdrukken, inclusief PEEP, geminimaliseerd zouden moeten worden om VILI te verminderen bij patiënten met verwonde en niet-verwonde longen ; deze concepten lijken ook veelbelovend voor fibrotische longen waar de gevoeligheid voor VILI bijzonder hoog is.
Interessant is dat bij de patiënten met fibrotische longen en gesuperponeerde DAD, retrospectieve gegevens een associatie aantoonden tussen hogere PEEP niveaus en mortaliteit . Vergeleken met ARDS is de fysiologie van MV bij IPF patiënten veel minder bekend, en het is onduidelijk of het openen en sluiten van alveolaire eenheden tijdens de ademhaling plaatsvindt, en wat precies de rol van PEEP is op alveolaire rekrutering.
Monitoring van PL door middel van slokdarmdrukmeting is voorgesteld om patiënten te identificeren met regionale alveolaire collaps aan het eind van de expiratie, gesuggereerd door een negatieve eindexpiratoire PL. Fysiologische studies bevestigden dat de door slokdarmmanometrie geschatte PL de regionale PL van afhankelijke longgebieden weergeeft waar atelectase overheerst. Het Titreren van de PEEP om een positief PL aan het einde van de uitademing te bereiken maximaliseert de longrekrutering en verbetert de ademmechanica en oxygenatie bij ARDS, maar verbeterde de overleving bij ARDS niet in vergelijking met een empirisch hoge PEEP. Deze specifieke techniek is één van de methoden die voorgesteld werden om een “open long benadering” te bereiken. Ondanks decennia van intensief klinisch onderzoek in ARDS, hebben ventilatiestrategieën gericht op het bereiken van een “open long” (de long openen en open houden) met het gebruik van PEEP deze bevindingen niet vertaald in de klinische setting , en sommige auteur stelden de “longrust” (de long sluiten en in rust houden) strategie voor .
Ondanks het gebrek aan fysiologische gegevens bij AE-ILD patiënten, kan worden aangenomen dat expiratoire derecruitment optreedt in parenchymgebieden die gespaard blijven van fibrose met behoud van elasticiteit. Ondanks een mogelijke rol van incrementele PEEP in de rekrutering van deze gebieden, wijst de gerapporteerde associatie tussen hogere PEEP niveaus en mortaliteit in AE-ILD, op een kritieke rol van statische rek in het bepalen van VILI in patiënten met fibrotische longen, en zou kunnen suggereren dat het beperken van de luchtwegdrukken, inclusief PEEP, de voorkeur zou kunnen hebben.