Discussie
Vergelijkingen tussen 17 Amerikaanse steden laten zien dat de eerste piek in excessieve P&I sterftecijfers tijdens de herfstgolf van de grieppandemie van 1918 ≈50% lager was in steden die meerdere NPI’s toepasten om de verspreiding van de ziekte vroeg in hun epidemie onder controle te krijgen dan in steden die dergelijke maatregelen laat of helemaal niet toepasten. Deze bevinding suggereert dat dergelijke interventies in staat kunnen zijn om de snelheid van ziekteverspreiding aanzienlijk te verminderen zolang ze van kracht blijven.
Als NPI’s eenmaal ingevoerd voor onbepaalde tijd gehandhaafd zouden blijven, zou men verwachten dat vroege interventies geassocieerd zouden worden met een vermindering van zowel de piekincidentie (en dus het pieksterftecijfer) als ook van de cumulatieve incidentie of het cumulatieve sterftecijfer. De in 1918 gebruikte NPI’s duurden echter niet onbeperkt; integendeel, de meeste NPI’s in de onderzochte steden blijken binnen 2-8 weken te zijn opgeheven, terwijl de mogelijkheden voor herintroductie en overdracht van het pandemische virus vele maanden duurden. Indien zeer doeltreffende NPI’s vroeg in de epidemie worden ingesteld en deze tot een kleinere epidemie leiden, zal een groot deel van de bevolking vatbaar blijven voor een hernieuwde verspreiding van het virus zodra de interventies worden versoepeld. Bij gebrek aan een doeltreffende methode om de niet-geïnfecteerde bevolking op een andere manier immuun te maken (d.w.z. een goed afgestemd vaccin), zal een dergelijke epidemie waarschijnlijk twee fasen kennen, waarbij de eerste fase wordt getemperd door de NPI’s en de tweede begint nadat de NPI’s zijn versoepeld. In ons onderzoek van 17 steden stelden we vast dat steden die de NPI’s eerder invoerden, lagere pieksterftecijfers hadden tijdens de eerste golf en een groter risico liepen op een grote tweede golf. Deze steden hadden ook de neiging hun tweede golf na een korter tijdsinterval te beleven. Zoals hierboven beschreven, maakte geen enkele stad in onze analyse een tweede golf door terwijl de belangrijkste reeks NPI’s van kracht was, en tweede golven kwamen alleen voor na de versoepeling van de NPI’s.
Een afgezwakte epidemie in twee fasen kan resulteren in een cumulatieve ziekte- en sterftelast die lager is dan die welke wordt waargenomen bij een enkele ongecontroleerde epidemie vanwege een verminderde epidemische overshoot (7⇓-9). Het verband tussen de timing van tijdelijk gehandhaafde NPI’s en de uiteindelijke uitkomsten zal echter gecompliceerd zijn en niet noodzakelijk monotoon (10). Omdat ons doel was het bewijs voor een effect van NPI’s op de transmissie te beoordelen, en niet zozeer of de specifieke NPI’s in 1918 lang genoeg standhielden om de verspreiding van de epidemie helemaal te voorkomen, hebben we de pieksterftecijfers a priori als de belangrijkste uitkomstmaat gedefinieerd. In overeenstemming met deze verwachtingen was het verband tussen interventietiming en pieksterftecijfers sterker en statistisch overtuigender dan dat met de totale sterftecijfers in 1918.
De belangrijkste beperking van onze studie is dat we waargenomen wekelijkse sterftecijfers gebruikten als een benadering voor wekelijkse ziektecijfers in de gemeenschap, die niet beschikbaar zijn voor de studieperiode. Wij geloven dat niet-getransformeerde oversterftecijfers de meest betrouwbare (en minst aan veronderstellingen gebonden) registratie zijn van de gevolgen van de pandemie, maar het is belangrijk op te merken dat de percentages van sterftegevallen (CFP) in 1918 blijken te hebben gevarieerd tussen bevolkingsgroepen, waarschijnlijk als gevolg van verschillende niveaus van algemene volksgezondheid, en het is mogelijk dat zij tussen steden in de Verenigde Staten varieerden om gelijkaardige redenen. Uiteenlopende patronen van bacteriële kolonisatie of andere, niet geïdentificeerde factoren kunnen ook hebben bijgedragen tot de variatie in CFP. Verschillen in CFP tussen de steden zouden een systematische fout in onze resultaten kunnen introduceren (omdat ze zouden leiden tot hogere totale sterfgevallen in een bepaald stadium van de epidemie, en hogere pieken, in dezelfde subgroep van steden). Ons gebruik van een genormaliseerd pieksterftecijfer was bedoeld om deze fout te vermijden. Als onze resultaten artefacten waren van stad-tot-stad variatie in CFP, dan zouden de gevonden associaties zwakker moeten worden na deze normalisatie; in feite was elk van de sterkste associaties op zijn minst vergelijkbaar sterk na de normalisatie (Tabel 2, Genormaliseerde piek), wat suggereert dat variatie in CFP niet de associaties creëerde die we vonden.
Meer in het algemeen is een mogelijke verklaring voor onze bevindingen dat inherent kleine epidemieën (d.w.z, epidemieën met vlakkere en kleinere totale mortaliteitscurven, als gevolg van variatie in CFP of in andere factoren die niet in onze analyse zijn meegenomen) geassocieerd zouden kunnen lijken te zijn met eerdere interventies als een artefact van de manier waarop wij “vroeg” hebben gedefinieerd. Als dit echter het geval zou zijn, zouden zelfs ondoeltreffende NPI’s, afzonderlijk beschouwd, moeten correleren met lagere pieksterftecijfers. In feite hadden NPI’s waarvan het minder waarschijnlijk lijkt dat ze de overdracht direct blokkeren (bijvoorbeeld het meldingsplichtig maken van influenza, het sluiten van dancings en een verbod op openbare begrafenissen) een dergelijk verband niet. Dat verscheidene individuele maatregelen niet geassocieerd bleken te zijn met lagere pieken suggereert dat dit statistische artefact niet aanwezig is.
Vorige auteurs hebben opgemerkt dat epidemieën die later begonnen over het algemeen milder waren en hebben gespeculeerd dat dit te wijten zou kunnen zijn aan verzwakking van het oorzakelijke virus (3). Hoewel virusverzwakking veranderingen in het GVB in de loop van de pandemische periode (die zich uitstrekte tot ongeveer maart 1920) kan verklaren, lijkt dit mechanisme een onwaarschijnlijke verklaring voor de opvallende variabiliteit van de resultaten tijdens de herfstgolf van 1918, gezien de uitgesproken overdraagbaarheid van het dodelijke virus en de korte intervallen tussen het begin van de epidemieën in verschillende steden. Een mogelijk plausibelere verklaring is dat de volksgezondheids- en politieke autoriteiten in steden die later werden getroffen, sneller en agressiever reageerden omdat ze enkele weken van tevoren op de hoogte waren van de ernst van de pandemie. Behoudens het voorbehoud dat een lineaire regressie in zo’n kleine gegevensverzameling met zich meebrengt, vonden wij dat het stadium van de epidemie op het tijdstip van de interventies de pieksterfte beter voorspelde dan het tijdstip waarop de epidemie uitbrak. Deze bevinding suggereert dat het verband tussen vroeg ingrijpen en een lagere pieksterfte voor een groot deel kan worden verklaard door het feit dat steden die later door de epidemie werden getroffen, sneller reageerden. Vergelijkbare resultaten werden verkregen wanneer de lengtegraad in de analyse werd opgenomen samen met of in plaats van het tijdstip waarop de epidemie uitbrak. Hoewel ons geen mechanistische hypothese bekend is die de lengtegraad direct met de ernst van de epidemie verbindt, suggereert onze analyse eveneens dat de lengtegraad geen belangrijke verstoorder van onze resultaten is.
In een verwante geest voegt de analyse van tweede pieken geloofwaardigheid toe aan de gevolgtrekking dat NPI’s verantwoordelijk waren voor de waargenomen lagere eerste pieken in steden die NPI’s snel invoerden. Als de lagere eerste pieken aan een ander mechanisme toe te schrijven zouden zijn (b.v. een minder virulent virus, seizoensgebonden veranderingen in de transmissie, enz.), dan is het moeilijk te verklaren waarom deze steden met lage pieken, na de versoepeling van de NPI’s, grotere tweede pieken vertoonden. Anderzijds, als de NPI’s de eerste golf zouden inperken, waardoor er meer vatbaren zouden overblijven in de steden waar vroeg werd ingegrepen, dan zou men een ernstiger tweede golf in deze steden verwachten, zoals werd waargenomen. Al met al beschouwen wij deze bevindingen als bewijs dat de NPI’s in staat waren om de overdracht van influenza in 1918 te verminderen, maar dat hun voordelen (zoals men zou verwachten) beperkt waren tot de tijd dat ze van kracht bleven.
In gevoeligheidsanalyses vonden we dat de associaties tussen vroeg ingrijpen en betere resultaten versterkt werden wanneer we de interventies timen op basis van het cumulatieve sterfteoverschot tot 7 of 10 dagen na de interventie, een poging om rekening te houden met de vertraging die verwacht wordt tussen de incidentie van gevallen (die beïnvloed wordt door interventies) en de sterfte. Voor een deel is deze versterking waarschijnlijk te wijten aan het feit dat de cijfers over het aantal sterfgevallen na de interventie beter de werkelijke stand van de epidemie op het moment van de interventie weergeven. Het gebruik van een vertragingstijd op deze manier geeft echter aanleiding tot bezorgdheid over omgekeerde causaliteit. Indien een vertragingstijd wordt gebruikt die langer is dan de kortste tijd tussen de besmetting en het overlijden (b.v. de mediane in plaats van de minimale tijd tot het overlijden), dan wordt het aantal sterfgevallen vóór de interventie, de onafhankelijke variabele in onze analyse, beïnvloed door de interventie zelf. Om dergelijke moeilijkheden te vermijden, hebben wij als primaire analyse gekozen voor de eenvoudigere, conservatievere aanpak waarbij het stadium van de epidemie wordt bepaald op basis van de datum van interventie, zonder vertraging. Deze keuze heeft als bijkomend voordeel dat bij toekomstige pandemieën het cumulatieve sterftecijfer op het ogenblik van een interventie in principe vrijwel onmiddellijk bekend is, terwijl het sterftecijfer met vertraging op het ogenblik van een interventie per definitie niet bekend kan zijn.
De implicaties van onze analyse moeten met de nodige omzichtigheid worden geïnterpreteerd. Onze univariate analyses van de relatie tussen individuele NPI’s en uitkomsten komen overeen met de hypothese dat sociale distantie door sluiting van bepaalde instellingen (scholen, kerken en theaters) leidde tot verminderde overdracht, maar de overeenkomsten in timing van verschillende NPI’s binnen een bepaalde stad maken het erg moeilijk om de relatieve bijdragen van individuele interventies te onderscheiden (Fig. 2). Evenzo was het niet mogelijk om de effecten te evalueren van GPI’s die slechts in een klein aantal steden werden ondernomen, of die over het algemeen pas laat in de epidemie werden uitgevoerd, als ze al werden uitgevoerd, zoals ingrepen in het massavervoer (regels die crowding verbieden en invoering van gespreide openingstijden om crowding in het massavervoer te verminderen) of maskerverordeningen. Of deze NPI’s misschien een verschil hebben gemaakt in bepaalde steden waar zij vroeg werden ingevoerd, dergelijke vroegtijdige invoering kwam niet vaak genoeg voor om te kunnen evalueren of er een verband was met betere resultaten. Een derde overweging is dat de historische gegevens niet naadloos op elkaar aansluiten, en het is mogelijk dat ons bronnenmateriaal niet het volledige gamma van gebruikte interventies vastlegt of niet de ware timing weergeeft van de implementatie van de interventies die het identificeert. Ten slotte merken wij op dat de causaliteit gecompliceerd kan zijn; de gebruikte interventies kunnen zelf de waargenomen effecten hebben veroorzaakt, of zij kunnen hebben gewerkt door de perceptie van de epidemie te beïnvloeden en veranderingen in niet gemeten particulier gedrag teweeg te brengen. Ondanks deze kanttekeningen bij de details van de interpretatie, suggereren de in onze analyses ontdekte verbanden sterk dat de agressieve implementatie van NPI’s resulteerde in vlakkere epidemiecurves en een trend naar betere algemene resultaten in de herfst van 1918.
Voor zover deze resultaten bewijs leveren dat meerdere NPI’s de influenzatransmissie kunnen verminderen en de impact van een pandemie kunnen verzachten, moeten ze de huidige inspanningen met betrekking tot de paraatheid voor een pandemie informeren. Onze resultaten onderstrepen met name de noodzaak van snelle actie door de volksgezondheidsinstanties. De sterkste relatie tussen de pieksterfte en de timing van de NPI’s werd waargenomen voor het aantal interventies dat plaatsvond voordat de CEPID meer dan 20/100.000 bedroeg. Als we uitgaan van een GOP van 2%, komt dit ongeveer overeen met interventies die zijn uitgevoerd voordat de sterfgevallen als gevolg van infecties bij 1% van de bevolking in een bepaalde stad zich hadden voorgedaan. Gezien de groeisnelheid van de pandemie en het tijdsverloop tussen infectie en sterfte, zou op dat moment misschien 3-6% van de bevolking besmet zijn geweest. Deze bevinding onderstreept de noodzaak van zeer snelle interventies om de verspreiding van de ziekte tegen te gaan. Gemeenschappen die zich voorbereiden op de agressieve invoering van gelaagde NPI’s zullen waarschijnlijk betere resultaten boeken dan gemeenschappen die dergelijke interventies reactief invoeren, en zij zijn wellicht beter in staat om de verstoring die wordt veroorzaakt door de strengere interventies, zoals de sluiting van scholen, te beheersen.
Ten slotte is een belangrijke praktische kwestie die verder moet worden bestudeerd de vraag wanneer dergelijke interventies kunnen worden versoepeld. De implicatie van de patronen die werden waargenomen in de timing en de ernst van de tweede golven in 1918 lijkt echter duidelijk. Bij gebrek aan een doeltreffend vaccin blijven steden die NPI’s gebruiken om de gevolgen van een pandemie te verzachten, kwetsbaar. In de praktijk, en totdat de productiecapaciteit voor noodvaccins toeneemt, betekent dit dat steden in het geval van een ernstige pandemie waarschijnlijk langer NPI’s zullen moeten handhaven dan de 2-8 weken die in 1918 de norm waren.