Codeletie van chromosoomarmen 1p & 19q
Het gecombineerde verlies van één kopie van chromosoomarmen 1p en 19q komt voor bij de meerderheid van de oligodendrogliomen en anaplastische oligodendrogliomen, alsook bij een belangrijk aantal oligoastrocytomen en anaplastische oligoastrocytomen. Het is het gevolg van een onevenwichtige translocatie over de gehele arm tussen de chromosomen 19 en 1 met verlies van het afgeleide chromosoom t(1p;19q). Deze signatuur is een sterke prognostische factor en tevens een voorspellende factor voor de respons op zowel chemotherapie als radiotherapie.
De codeletie van chromosoom 1p en 19q is een vroege genetische gebeurtenis in oligodendrogliale tumorigenese. Het voorspellende effect ervan werd voor het eerst gemeld door Cairncross et al., die aantoonden dat de codeletie een sterke voorspeller was van respons op de procarbazine, lomustine en vincristine (PCV) behandeling en een langere progressievrije overleving bij anaplastische oligodendrogliomen. Er is ook aangetoond dat de 1p/19q codeletie voorspellend is voor een beter resultaat bij patiënten met oligodendrogliale tumoren die met radiotherapie worden behandeld. In zowel laaggradige als anaplastische oligodendrogliomen is 1p/19q codeletie voorspellend voor een langere progressievrije overleving en overall survival na chemotherapie, radiotherapie of beide. De mediane overleving is 12-15 jaar in laaggradige oligodendrogliomen en meer dan 7 jaar in anaplastische oligodendrogliomen met 1p/19q codeletie, versus 5-8 jaar en 2-3 jaar, respectievelijk, in de afwezigheid van de graad I. Of 1p/19q verlies voorspellend is voor de werkzaamheid van de therapie of slechts wijst op een andere natuurlijke geschiedenis is nog onduidelijk en de beschikbare gegevens zijn tegenstrijdig: aan de ene kant vonden Weller et al. geen verschil in uitkomst volgens de 1p/19q status bij patiënten met graad II en III oligodendrogliale tumoren die geen radiotherapie en chemotherapie kregen. Anderzijds toonden Ricard et al. aan dat de groeisnelheid significant trager is in 1p/19q codeletie versus niet-codeletie graad II tumoren.
Het onderscheid tussen volledig en gedeeltelijk verlies van chromosoom 1p is van bijzonder belang vanwege hun tegengestelde prognostische betekenis: gedeeltelijke distale deleties van chromosoom 1p komen voor in astrocytische tumoren en zijn geassocieerd met een slechte uitkomst, terwijl het verlies van het gehele chromosoom 1p – geassocieerd met een gehele 19q deletie – een gemeenschappelijk kenmerk is van oligodendrogliale tumoren en een gunstige uitkomst voorspelt in dit tumortype. In deze context is de keuze van technieken om de codeletie te identificeren bijzonder cruciaal: sommige veel gebruikte technieken zoals FISH (vooral wanneer alleen de 1p36 locus wordt getest) of analyse van microsatelliet markers kunnen er niet in slagen deze volledige 1p/19q codeletie specifiek te onderscheiden van gedeeltelijke deleties. Meer specifieke en krachtige methoden, zoals comparative genomic hybridization array of chromosoom arm painting, moeten de voorkeur krijgen om beide types van 1p verlies te onderscheiden en om de t(1q;19p) te identificeren. Alle vorige pogingen om het vermoedelijke gen betrokken bij de translocatie te identificeren – met inbegrip van high-density genome mapping – hebben gefaald, en het mechanisme dat deze translocatie aandrijft blijft onbekend.
De 1p/19q codeletie is wederzijds exclusief met TP53 mutatie en EGFR amplificatie, vaak geassocieerd met MGMT promoter methylering, en altijd geassocieerd met een IDH1 of IDH2 mutatie (zie later). MGMT promotor hypermethylering komt significant vaker voor en het percentage gemethyleerde CpG sites was significant hoger in 1p/19q codeletie tumoren vergeleken met 1p en/of 19q intacte tumoren. De hoge frequentie van MGMT promotermethylering in 1p/19q codeletie gliomen zou gedeeltelijk hun chemosensitiviteit kunnen verklaren. Microarray genexpressie toonde aan dat 1p/19q codeletie gliomen een proneuraal genexpressie profiel hebben, dat geassocieerd is met een goede prognose in hooggradige gliomen. Eén van de meest differentieel uitgedrukte van deze proneurale genen was INA, dat codeert voor α-internexine (INA), een neurofilament-interagerende proteïne. In een poging om een eenvoudige en betrouwbare merker van 1p/19q codeletie in gliomen te identificeren, evalueerden wij de INA expressie door immunohistochemie in een serie van 122 gliomen. In oligodendrogliale tumoren, is INA expressie een surrogaat merker voor 1p/19q codeletie met een specificiteit van 86%, een sensitiviteit van 96%, een positief-voorspellende waarde van 76% en een negatief-voorspellende waarde van 98%. In graad III gliomen, gelijkaardig aan 1p/19q codeletie, was positieve INA expressie gecorreleerd met betere progressievrije overleving (52,6 vs 8,7 maanden) en overall overleving (121,1 vs 31,4 maanden).
Omdat het een sterke prognostische factor is in zowel laaggradige als anaplastische oligodendrogliomen, en voorspellend is voor respons op zowel chemo- als radiotherapie, wordt 1p/19q codeletie momenteel gebruikt als een selectiecriterium (bv, de European Organisation for Research and Treatment of Cancer 26053-22054 en de North Central Cancer Treatment Group N0577 trials in anaplastische glioma’s) of stratificatie criterium (bijv. de EORTC 22033-26033 en de ECOG E3F05 trials in laaggradige glioma’s) in lopende klinische trials.