Ofev 100 mg pehmeät kapselit

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset aineet, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE31

VAikutusmekanismi

Nintedanibi on pienimolekyylinen tyrosiinikinaasi-inhibiittori, joka käsittää mm. reseptorit verihiutaleista peräisin oleva kasvutekijäreseptori (PDGFR) α ja β, fibroblastikasvutekijäreseptori (FGFR) 1-3 ja VEGFR 1-3. Lisäksi nintedanibi estää Lck- (lymfosyyttispesifinen tyrosiiniproteiinikinaasi), Lyn- (tyrosiiniproteiinikinaasi lyn), Src- (proto-onkogeeni tyrosiiniproteiinikinaasi src) ja CSF1R- (koloniaa stimuloivan tekijän 1 reseptori) kinaaseja. Nintedanibi sitoutuu kilpailukykyisesti näiden kinaasien adenosiinitrifosfaattia (ATP) sitovaan taskuun ja estää solunsisäisiä signalointikaskadeja, joiden on osoitettu olevan osallisena interstitiaalisten keuhkosairauksien fibroottisen kudoksen uudelleenmuodostuksen patogeneesissä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

In vitro -tutkimuksissa, joissa käytettiin ihmissoluja, nintedanibin on osoitettu estävän prosesseja, joiden oletetaan osallistuvan fibroottisen patogeneesin käynnistymiseen, pro-fibroottisten välittäjäaineiden vapautumista perifeerisen veren monosyyttisoluista ja makrofagien polarisaatiota vaihtoehtoisesti aktivoituneiksi makrofageiksi. Nintedanibin on osoitettu estävän elinfibroosin perusprosesseja, fibroblastien proliferaatiota ja migraatiota sekä muuttumista aktiiviseksi myofibroblastien fenotyypiksi ja solunulkoisen matriisin eritystä. Eläinkokeissa useissa IPF:n, SSc/SSc-ILD:n, nivelreumaan (RA) liittyvän ILD:n ja muun elinfibroosin malleissa nintedanibilla on osoitettu tulehdusta hillitseviä ja fibroottisia vaikutuksia keuhkoissa, ihossa, sydämessä, munuaisissa ja maksassa. Nintedanibilla oli myös verisuonivaikutusta. Se vähensi ihon mikroverisuonten endoteelisolujen apoptoosia ja vaimensi keuhkoverisuonten uudelleenmuodostumista vähentämällä verisuonten sileiden lihassolujen proliferaatiota, keuhkoverisuonten seinämien paksuutta ja tukkeutuneiden keuhkoverisuonten prosenttiosuutta.

Kliininen teho ja turvallisuus

Idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF)

Nintedanibin kliinistä tehoa on tutkittu IPF:ää sairastavilla potilailla kahdessa vaiheen III satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jotka olivat rakenteeltaan identtisiä (INPULSIS-1 (1199.32) ja INPULSIS-2 (1199.34)). Tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joiden FVC lähtötilanteessa oli < 50 % ennustettu tai hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO, korjattu hemoglobiinilla) < 30 % ennustettu lähtötilanteessa. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 3:2 hoitoon Ofev 150 mg:lla tai lumelääkkeellä kahdesti vuorokaudessa 52 viikon ajan.

Ensisijainen päätetapahtuma oli pakotetun vitaalikapasiteetin (FVC) vuotuinen laskunopeus. Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat olivat Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) -kyselylomakkeen kokonaispistemäärän muutos lähtötilanteesta 52 viikon kohdalla ja aika ensimmäiseen akuuttiin IPF:n pahenemisvaiheeseen.

FVC:n vuotuinen alenemisnopeus

FVC:n vuotuinen alenemisnopeus (millilitroina ilmaistuna) väheni merkitsevästi nintedanibia saaneilla potilailla lumelääkettä saaneisiin verrattuna. Hoitovaikutus oli johdonmukainen molemmissa tutkimuksissa. Katso yksittäisten ja yhdistettyjen tutkimusten tulokset taulukosta 3.

Taulukko 3: FVC:n vuotuinen vähenemisnopeus (ml) tutkimuksissa INPULSIS-1, INPULSIS-2 ja niiden yhdistetyt tiedot – käsitelty joukko

Herkkyysanalyysissä, jossa oletettiin, että niillä potilailla, joilta puuttui tietoja viikolla 52, FVC:n lasku viimeisen havaitun arvon jälkeen olisi sama kuin kaikilla lumelääkepotilailla, nintedanibin ja lumelääkkeen vuotuisen laskuvauhdin oikaistu ero oli 113.9 ml/vuosi (95 % CI 69,2, 158,5) INPULSIS-1-tutkimuksessa ja 83,3 ml/vuosi (95 % CI 37,6, 129,0) INPULSIS-2-tutkimuksessa.

Kuvassa 1 esitetään tutkimusten INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 yhdistettyyn analyysiin perustuva muutoksen kehitys lähtötilanteesta ajan kuluessa molemmissa hoitoryhmissä.

Kuvio 1: Keskimääräinen (SEM) havaittu FVC:n muutos lähtötilanteesta (ml) ajan kuluessa, tutkimusten INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 yhdistetty

bid = kahdesti vuorokaudessa

FVC-vastaajien analyysi

Kummassakin INPULSIS-tutkimuksessa FVC-vastaajien osuus, määriteltynä potilaina, joiden absoluuttinen FVC-%:n lasku oli enintään 5 % (kynnysarvo, joka viittaa kasvavaan kuolleisuusriskiin IPF:ssä), oli merkittävästi suurempi nintedanibiryhmässä verrattuna lumelääkkeeseen. Samanlaisia tuloksia havaittiin analyyseissä, joissa käytettiin konservatiivista 10 prosentin kynnysarvoa. Katso yksittäisten ja yhdistettyjen tutkimusten tulokset taulukosta 4.

Taulukko 4: FVC-vastaajien osuus 52 viikon kohdalla tutkimuksissa INPULSIS-1, INPULSIS-2 ja niiden yhdistetyt tiedot – käsitelty joukko

1Responenttipotilaat ovat niitä potilaita, joiden absoluuttinen laskusuhde ei ole yli 5 %:ssa tai yli 10 %:ssa ennustetun FMKH:n prosentuaalisessa laskussa, kynnysarvosta riippuen ja joiden FVC-arviointi on tehty 52 viikon kuluttua.

2 Perustuu logistiseen regressioon.

Aika taudin etenemiseen (≥ 10 % absoluuttinen lasku FVC-%:ssa ennustettuna tai kuolema)

Kummassakin INPULSIS-tutkimuksessa nintedanibilla hoidettujen potilaiden etenemisriski pieneni tilastollisesti merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna. Yhdistetyssä analyysissä HR oli 0,60, mikä osoittaa, että nintedanibilla hoidettujen potilaiden etenemisriski pieneni 40 % lumelääkkeeseen verrattuna.

Taulukko 5: Niiden potilaiden esiintyvyys, joilla FVC-%:n absoluuttinen lasku oli ≥ 10 % tai jotka kuolivat 52 viikon aikana, ja aika etenemiseen tutkimuksissa INPULSIS-1, INPULSIS-2, ja niiden yhdistetyt tiedot – käsitelty joukko

Muutos lähtötilanteesta SGRQ-kokonaispistemäärässä viikolla 52

INPULSIS-tutkimusten yhdistetyssä analyysissä SGRQ-kokonaispistemäärät lähtötilanteessa olivat nintedanibiryhmässä 39,51 ja lumelääkeryhmässä 39,58. SGRQ-kokonaispisteiden arvioitu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikkoon 52 oli pienempi nintedanibiryhmässä (3,53) kuin lumelääkeryhmässä (4,96), ja hoitoryhmien välinen ero oli -1,43 (95 % CI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Kaiken kaikkiaan nintedanibin vaikutus terveyteen liittyvään elämänlaatuun SGRQ-kokonaispistemäärällä mitattuna on vaatimaton, mikä viittaa vähäisempään huononemiseen lumelääkkeeseen verrattuna.

Aika ensimmäiseen akuuttiin IPF:n pahenemisvaiheeseen

INPULSIS-tutkimusten yhdistetyssä analyysissä havaittiin numeerisesti alhaisempi riski ensimmäiseen akuuttiin pahenemisvaiheeseen niillä potilailla, jotka saivat nintedanibia plaseboon verrattuna. Katso yksittäisten ja yhdistettyjen tutkimusten tulokset taulukosta 6.

Taulukko 6: Akuutteja IPF-pahenemisvaiheita 52 viikon aikana sairastavien potilaiden esiintymistiheys ja aika ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen analyysi, joka perustuu tutkijan ilmoittamiin tapahtumiin tutkimuksissa INPULSIS-1, INPULSIS-2, ja niiden yhdistetyt tiedot – käsitelty joukko

Ennalta spesifioidussa herkkyysanalyysissä niiden potilaiden esiintymistiheys, joilla oli vähintään yksi todettu pahenemisvaihe 52 viikon kuluessa, oli pienempi nintedanibiryhmässä (1,9 % potilaista) kuin lumelääkeryhmässä (5,7 % potilaista). Hyväksyttyjen pahenemisvaiheiden tapahtumisaika-analyysi käyttäen yhdistettyjä tietoja antoi vaarasuhteeksi (HR) 0,32 (95 % CI 0,16, 0,65; p=0,0010).

Eloonjäämisanalyysi

INPULSIS-tutkimusten eloonjäämistietojen esispesifioidussa yhdistetyssä analyysissä kokonaiskuolleisuus 52 viikon aikana oli alhaisempi nintedanibiryhmässä (5,5 %) verrattuna lumelääkeryhmään (7,8 %). Kuolemaan johtavan ajan analyysin tuloksena oli HR 0,70 (95 % CI 0,43, 1,12; p=0,1399). Kaikkien eloonjäämisen päätetapahtumien (kuten hoidon aikainen kuolleisuus ja hengityskuolleisuus) tulokset osoittivat johdonmukaista numeerista eroa nintedanibin hyväksi.

Taulukko 7: Kaikista syistä johtuva kuolleisuus 52 viikon aikana tutkimuksissa INPULSIS-1 ja INPULSIS-2, ja niiden yhdistetyt tiedot – käsitelty joukko

Ofevin pitkäaikaishoito IPF-potilailla (INPULSIS-ON)

Ofevin avoimeen jatkotutkimukseen osallistui 734 IPF-potilasta. Potilaat, jotka suorittivat 52 viikon hoitojakson INPULSIS-tutkimuksessa, saivat avoimen Ofev-hoidon jatkotutkimuksessa INPULSIS-ON. Ofevilla hoidettujen potilaiden altistusajan mediaani sekä INPULSIS- että INPULSIS-ON-tutkimuksissa oli 44,7 kuukautta (vaihteluväli 11,9 – 68,3). Eksploratiivisiin tehon päätetapahtumiin kuului FVC:n vuotuinen pienenemisnopeus 192 viikon aikana, joka oli -135,1 (5,8) ml/vuosi kaikilla hoidetuilla potilailla, ja se oli yhdenmukainen FVC:n vuotuisen pienenemisnopeuden kanssa potilailla, joita hoidettiin Ofev-valmisteella INPULSIS-vaiheen III tutkimuksissa (-113,6 ml/vuosi). Ofevin haittavaikutusprofiili INPULSIS-ON-tutkimuksessa vastasi INPULSIS-vaiheen III tutkimusten haittavaikutusprofiilia.

IPF-potilaat, joilla on pitkälle edennyt keuhkojen toiminnan heikkeneminen (INSTAGE)

INSTAGE oli monikeskuksinen, monikansallinen, prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmiin perustuva kliininen tutkimus, jossa tutkittiin pitkälle edennyttä keuhkojen toiminnan heikkenemistä sairastavilla IPF-tautia sairastavilla IPF-tautipotilailla (DLCO-indeksi ≤ 35 % ennustetusta), jota jatkettiin 24 viikkoa. Ofev-monoterapialla hoidettiin 136 potilasta. Ensisijainen päätetapahtuma osoitti, että St Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) -kyselylomakkeen kokonaispistemäärä väheni -0,77 yksikköä viikolla W12, mikä perustui mukautettuun keskimääräiseen muutokseen lähtötilanteesta. Post hoc -vertailu osoitti, että FVC:n lasku näillä potilailla vastasi FVC:n laskua vähemmän pitkälle edennyttä tautia sairastavilla potilailla, joita hoidettiin Ofevilla INPULSIS-vaiheen III tutkimuksissa.

Ofevin turvallisuus- ja siedettävyysprofiili pitkälle edennyttä keuhkojen toiminnan heikkenemistä sairastavilla IPF-potilailla oli yhdenmukainen INPULSIS-vaiheen III tutkimuksissa havaitun kanssa.

Lisätietoja vaiheen IV INJOURNEY-tutkimuksesta, jossa Ofev 150 mg kahdesti vuorokaudessa ja lisäksi pirfenidoni

Nintedanibin ja pirfenidonin samanaikaista hoitoa on tutkittu eksploratiivisessa avoimessa tutkimuksessa, satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa nintedanibia 150 mg kahdesti vuorokaudessa ja lisäksi pirfenidonia (titraus 801 mg:aan kolme kertaa vuorokaudessa) verrattiin pelkkään nintedanibiin 150 mg kahdesti vuorokaudessa 105 satunnaistetulla potilaalla 12 viikon ajan. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joilla esiintyi ruoansulatuskanavan haittatapahtumia lähtötilanteesta viikkoon 12 mennessä. Ruoansulatuskanavan haittatapahtumat olivat yleisiä ja vastasivat kunkin komponentin vakiintunutta turvallisuusprofiilia. Ripuli, pahoinvointi ja oksentelu olivat yleisimmät haittavaikutukset, joita raportoitiin potilailla, joita hoidettiin nintedanibiin lisättävällä pirfenidonilla verrattuna pelkkään nintedanibiin.

FVC:n absoluuttisten muutosten keskiarvo (SE) lähtötilanteesta viikolla 12 oli -13,3 (17,4) ml potilailla, joita hoidettiin nintedanibilla ja siihen lisätyllä pirfenidonilla (n=48), verrattuna -40,9 (31,4) ml:aan potilailla, joita hoidettiin pelkällä nintedanibilla (n=44).

Muut krooniset fibroottiset interstitiaaliset keuhkosairaudet (ILD), joilla on etenevä fenotyyppi

Ofevin kliinistä tehoa on tutkittu potilailla, joilla on muita kroonisia fibroottisia interstitiaalisia keuhkosairauksia (ILD), joilla on etenevä fenotyyppi, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa vaiheen III tutkimuksessa (INBUILD). IPF-potilaat jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle. Potilaat, joilla oli kliininen diagnoosi kroonisesta fibroottisesta ILD:stä, valittiin, jos heillä oli HRCT:ssä merkityksellinen fibroosi (yli 10 % fibroottisia piirteitä) ja jos heillä oli kliinisiä merkkejä taudin etenemisestä (määriteltynä FVC:n lasku ≥10 %, FVC:n lasku ≥ 5 % ja <10 % sekä oireiden tai kuvantamisen paheneminen tai oireiden ja kuvantamisen paheneminen, kaikki seulontatutkimusta edeltävien 24 kuukauden aikana). Potilaiden FVC:n oli oltava vähintään 45 % ennustetusta ja DLCO:n 30-80 % ennustetusta. Potilaiden edellytettiin edenneen siitä huolimatta, että potilaan ILD:n hoitoa pidettiin kliinisessä käytännössä asianmukaisena.

Kokonaisuudessaan 663 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko Ofevia 150 mg kahdesti päivässä tai vastaavaa lumelääkettä vähintään 52 viikon ajan. Ofev-altistuksen mediaani koko tutkimuksen aikana oli 17,4 kuukautta ja Ofev-altistuksen keskiarvo koko tutkimuksen aikana oli 15,6 kuukautta. Satunnaistaminen ositettiin HRCT-kuvauksen fibroottisen kuvion perusteella, jonka keskuslukijat arvioivat. Satunnaistettiin 412 potilasta, joiden HRCT:ssä oli tavanomaisen interstitiaalisen keuhkokuumeen (UIP) kaltainen fibroottinen kuvio, ja 251 potilasta, joiden HRCT:ssä oli muita fibroottisia kuvioita. Tämän tutkimuksen analyysejä varten määriteltiin kaksi ensisijaista populaatiota: kaikki potilaat (kokonaispopulaatio) ja potilaat, joiden HRCT:ssä oli UIP:n kaltainen fibroottinen kuvio. Potilaat, joilla oli muita HRCT:n fibroottisia kuvioita, muodostivat ”täydentävän” populaation.

Ensisijainen päätetapahtuma oli pakotetun vitaalikapasiteetin (FVC) vuotuinen alenemisnopeus (millilitroina) 52 viikon aikana. Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat olivat King’s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) -kyselylomakkeen kokonaispistemäärän absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikolla 52, aika ensimmäiseen akuuttiin ILD:n pahenemisvaiheeseen tai kuolemaan 52 viikon aikana ja aika kuolemaan 52 viikon aikana.

Potilaiden keski-ikä (keskihajonta) oli 65,8 (9,8, 27-87,) vuotta ja keskimääräinen FVC-yksikkö (FVC:n prosentuaalinen ennustearvioitu osuus) 69,0 % (15,6,0 %) (12,0 %) (15,6 %). Tutkimuksessa edustettuina olleiden ryhmien taustalla olevat kliiniset ILD-diagnoosit olivat yliherkkyyspneumoniitti (26,1 %), autoimmuuni-ILD (25,6 %), idiopaattinen epäspesifinen interstitiaalinen pneumonia (18,9 %), luokittelematon idiopaattinen interstitiaalinen pneumonia (17,2 %) ja muut ILD:t (12,2 %).

IINBUILD-tutkimusta ei oltu suunniteltu siten, että sillä olisi voitu antaa näyttöä nintedanibin hyödystä tietyissä diagnoosinmukaisissa alaryhmissä. ILD-diagnooseihin perustuvissa alaryhmissä osoitettiin johdonmukaisia vaikutuksia. Kokemukset nintedanibista hyvin harvinaisissa etenevissä fibroottisissa ILD-taudeissa ovat rajalliset.

FVC:n vuotuinen alenemisnopeus

FVC:n vuotuinen alenemisnopeus (millilitroina) 52 viikon aikana väheni Ofevia saaneilla potilailla merkitsevästi 107,0 millilitraa verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin (taulukko 8), mikä vastaa 57,0 %:n suhteellista hoitovaikutusta.

Taulukko 8: FVC:n vuotuinen vähenemisnopeus (ml) 52 viikon aikana

1Pohjautui satunnaiskerroinregressioon, jossa oli hoidon kiinteät kategoriset vaikutukset, HRCT-kuvio, ajan kiinteät jatkuvat vaikutukset, lähtötilanteen FVC , ja joka sisälsi hoidon ja ajan sekä lähtötilanteen ja ajan väliset vuorovaikutukset

Samankaltaisia tuloksia havaittiin myös niiden potilaiden rinnakkaisväestössä, joilla oli UIP:n kaltaista fibroottista kuviota omaava HRCT. Hoidon vaikutus oli johdonmukainen täydentävässä potilaspopulaatiossa, jossa oli muita HRCT:n fibroottisia kuvioita (interaktion p-arvo 0,2268) (kuva 2).

Kuva 2 Forest plot of the annual rate of decline of FVC (ml) over 52 weeks in the patient populations

bid = kahdesti vuorokaudessa

Tulokset Ofevin vaikutuksesta FVC:n vuotuisen alenemisnopeuden pienentämiseen vahvistuivat kaikissa ennalta määritellyissä herkkyysanalyyseissä, ja tulokset olivat johdonmukaisia ennalta määritellyissä tehoa kuvaavissa alaryhmissä: FVC-% ja alkuperäinen taustalla oleva kliininen ILD-diagnoosi ryhmissä: sukupuoli, ikäryhmä, rotu, ennustettu lähtötason FVC-% ja alkuperäinen kliininen ILD-diagnoosi ryhmissä.

Kuvassa 3 esitetään FVC:n muutoksen kehittyminen lähtötilanteesta ajan kuluessa hoitoryhmissä.

Kuva 3 Havaittu keskimääräinen (SEM) FVC:n muutos lähtötilanteesta (ml) 52 viikon aikana

bid = kahdesti vuorokaudessa

Ofevin suotuisia vaikutuksia havaittiin myös FVC:n %:n ennustetun FVC:n mukautettuun keskimääräiseen absoluuttiseen muutokseen lähtötilanteesta viikolla 52. FVC-%:n (FVC % predicted) mukautettu keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikolle 52 oli pienempi nintedanibiryhmässä (-2,62 %) kuin lumelääkeryhmässä (-5,86 %). Hoitoryhmien välinen mukautettu keskimääräinen ero oli 3,24 (95 % CI: 2,09, 4,40, nimellinen p<0,0001).

FVC-vastaajien analyysi

FVC-vastaajien osuus, joka määriteltiin potilailta, joiden suhteellinen lasku FVC-%:ssa ennustettuna oli enintään 5 %, oli suurempi Ofev-ryhmässä verrattuna lumelääkkeeseen. Samanlaisia tuloksia havaittiin analyyseissä, joissa käytettiin 10 prosentin kynnysarvoa (taulukko 9).

Taulukko 9: FVC-vastaajien osuus 52 viikon kohdalla INBUILD-ohjelmassa

1Responderipotilaat ovat potilaita, joiden FVC-%:n suhteellinen lasku ei ollut yli 5 % tai yli 10 %, riippuen kynnysarvosta, eikä FVC:n prosentuaalinen lasku ollut suurempi kuin 5 % tai suurempi kuin 10 % ja joiden FVC:n taso arvioitiin 52 viikon kohdalla (potilaat, joilta puuttuivat tiedot viikolla 52, katsottiin ei-henkilöiksi).

2 Perustuu logistiseen regressiomalliin, jossa on jatkuva kovariaatti lähtötilanteen FVC-% ennustettu ja binäärinen kovariaatti HRCT-malli

Aika ensimmäiseen akuuttiin ILD:n pahenemisvaiheeseen tai kuolemaan

Koko tutkimuksessa niiden potilaiden osuus, joilla oli vähintään yksi ensimmäisen akuutin ILD:n pahenemisvaiheeseen tai kuolemaan johtanut tapahtuma, oli 13,9 % Ofev-ryhmässä ja 19,6 % lumelääkeryhmässä. HR oli 0,67 (95 % CI: 0,46, 0,98; nimellinen p=0,0387), mikä osoittaa, että ensimmäisen akuutin ILD:n pahenemisvaiheen tai kuoleman riski pieneni 33 % Ofevia saaneilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna (kuva 4).

Kuvio 4 Kaplan-Meierin kuvaaja ensimmäiseen akuuttiin ILD:n pahenemisvaiheeseen tai kuolemaan kuluneesta ajasta koko tutkimuksen aikana

bid = kahdesti vuorokaudessa

Eloonjäämisanalyysi

Kuolemanriski oli pienempi Ofev-ryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna. HR oli 0,78 (95 % CI: 0,50, 1,21; nimellinen p=0,2594), mikä osoittaa, että Ofev-hoitoa saaneiden potilaiden kuolemanriski pieneni 22 % lumelääkkeeseen verrattuna.

Aika taudin etenemiseen (≥ 10 % absoluuttinen lasku FVC-%:ssa ennustettuna) tai kuolemaan

INBUILD-tutkimuksessa Ofev-hoitoa saaneilla potilailla taudin etenemisen vaara (absoluuttinen lasku FVC-%:ssa ennustettuna vähintään 10 %:n verran) tai kuoleman vaara oli pienempi. Tapahtuman saaneiden potilaiden osuus oli 35,2 % Ofev-ryhmässä ja 48,3 % lumelääkeryhmässä. HR oli 0,66 (95 % CI: 0,53, 0,83; p=0,0003), mikä osoittaa, että Ofev-hoitoa saavilla potilailla etenemisen (≥ 10 % absoluuttinen lasku ennustetussa FVC-%:ssa) tai kuoleman riski pieneni 34 % lumelääkkeeseen verrattuna.

Elämänlaatu

K-BILD-kokonaispistemäärän mukautettu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 52 oli -0,79 yksikköä lumelääkeryhmässä ja 0,55 yksikköä Ofev-ryhmässä. Hoitoryhmien välinen ero oli 1,34 (95 %:n CI: -0,31, 2,98; nimellinen p=0,1115).

Living with Pulmonary Fibrosis (L-PF) -oireiden dyspnoe-alueen pistemäärän mukautettu keskimääräinen absoluuttinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikolla 52 oli 4,28 Ofev-ryhmässä verrattuna 7,81:een lumelääkeryhmässä. Ryhmien välinen oikaistu keskimääräinen ero Ofevin hyväksi oli -3,53 (95 % CI: -6,14, -0,92; nimellinen p=0,0081). Sovitettu keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta L-PF-oireiden yskän osa-alueen pistemäärässä viikolla 52 oli -1,84 Ofev-ryhmässä verrattuna 4,25:een lumelääkeryhmässä. Ryhmien välinen oikaistu keskimääräinen ero Ofevin hyväksi oli -6,09 (95 % CI: -9,65, -2,53; nimellinen p=0,0008).

Systeemiseen skleroosiin liittyvä interstitiaalinen keuhkosairaus (SSc-ILD)

Ofevin kliinistä tehoa on tutkittu potilailla, jotka sairastavat SSc-ILD-tautia, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa vaiheen III lääketutkimuksessa (SENSCIS). Potilailla diagnosoitiin SSc-ILD, joka perustui vuoden 2013 American College of Rheumatologyn / Euroopan reumaliiton SSc:n luokittelukriteereihin ja rintakehän korkearesoluutioiseen tietokonetomografiatutkimukseen (HRCT), joka oli tehty edeltävien 12 kuukauden aikana. Yhteensä 580 potilasta satunnaistettiin tutkimukseen 1:1-suhteessa saamaan joko Ofevia 150 mg kahdesti tai vastaavaa lumelääkettä vähintään 52 viikon ajan, joista 576 potilasta sai hoitoa. Satunnaistaminen ositettiin antitopoisomeraasivasta-aineaseman (ATA) mukaan. Yksittäiset potilaat saivat sokkoutettua tutkimushoitoa enintään 100 viikkoa (Ofev-altistuksen mediaani 15,4 kuukautta; Ofev-altistuksen keskiarvo 14,5 kuukautta).

Ensisijainen päätetapahtuma oli FVC:n vuotuinen vähenemisnopeus 52 viikon aikana. Keskeiset toissijaiset päätetapahtumat olivat modifioidun Rodnan-ihopistemäärän (modified Rodnan Skin Score, mRSS) absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikolla 52 ja Saint Georgen hengityskyselylomakkeen (Saint George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) kokonaispistemäärän absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikolla 52.

Kokonaispopulaatiossa 75,2 % potilaista oli naisia. Keski-ikä (keskihajonta ) oli 54,0 (12,2, 20-79) vuotta. Kaiken kaikkiaan 51,9 %:lla potilaista oli diffuusi ihonalainen systeeminen skleroosi (SSc) ja 48,1 %:lla rajoittunut ihonalainen SSc. Keskimääräinen (SD) aika muiden kuin Raynaud-oireiden ilmaantumisesta oli 3,49 (1,7) vuotta. Potilaista 49,0 % sai lähtötilanteessa vakaata mykofenolaattihoitoa. Turvallisuusprofiili potilailla, joilla oli mykofenolaattia tai ei ollut mykofenolaattia lähtötilanteessa, oli vertailukelpoinen.

FVC:n vuotuinen pienenemisnopeus

FVC:n vuotuinen pienenemisnopeus (ml) 52 viikon aikana pieneni Ofevia saaneilla potilailla merkitsevästi 41,0 ml:lla lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna (taulukko 10), mikä vastaa 43,8 %:n suhteellista hoitovaikutusta.

Taulukko 10: FVC:n vuotuinen vähenemisnopeus (ml) 52 viikon aikana

1 Perustuu satunnaiskerroinregressioon, jossa on hoidon, ATA-statuksen ja sukupuolen kiinteät kategoriset vaikutukset, ajan, lähtötilanteen FVC:n , iän ja pituuden kiinteät jatkuvat vaikutukset sekä mukaan lukien hoidon ja ajan väliset ja lähtötilanteen ja ajan väliset vuorovaikutukset. Satunnaisvaikutus otettiin mukaan potilaskohtaisen leikkauksen ja ajan osalta. Potilaan sisäiset virheet mallinnettiin jäsentymättömällä varianssi-kovarianssimatriisilla. Yksilöiden välinen vaihtelu mallinnettiin varianssikomponenttien varianssikovarianssimatriisilla.

Ofevin vaikutus FVC:n vuotuisen alenemisnopeuden pienentämiseen oli samankaltainen kaikissa ennalta määritellyissä herkkyysanalyyseissä, eikä heterogeenisuutta havaittu ennalta määritellyissä alaryhmissä (esim. iän, sukupuolen ja mykofenolaatin käytön mukaan).

Lisäksi samanlaisia vaikutuksia havaittiin muissa keuhkojen toiminnan päätetapahtumissa, kuten FVC:n absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta millilitroina viikolla 52 (kuva 5 ja taulukko 11) ja FVC:n vähenemisnopeudessa prosentteina ennustettuna 52 viikon aikana (taulukko 12), mikä vahvistaa entisestään Ofevin vaikutuksia SSc-ILD:n etenemisen hidastumiseen. Lisäksi Ofev-ryhmässä harvemmilla potilailla FVC:n absoluuttinen lasku oli > 5 % ennustetusta (20,6 % Ofev-ryhmässä verrattuna 28,5 %:iin lumelääkeryhmässä, OR=0,65, p=0,0287). Suhteellinen FVC:n lasku ml:ssa > 10 % oli vertailukelpoinen molemmissa ryhmissä (16,7 % Ofev-ryhmässä vs. 18,1 % lumelääkeryhmässä, OR=0,91, p=0,6842). Näissä analyyseissä puuttuvat FVC-arvot viikolla 52 imputoitiin potilaan huonoimmalla hoidon aikaisella arvolla.

Tutkimuksellinen analyysi tiedoista 100 viikkoon asti (hoidon enimmäiskesto SENSCIS-ohjelmassa) viittasi siihen, että Ofev-valmisteen hoidon aikainen vaikutus SSc-ILD:n etenemisen hidastamiseen säilyi 52 viikon jälkeen.

Kuva 5: Keskimääräinen (SEM) havaittu FVC:n muutos lähtötasosta (ml) 52 viikon aikana

bid = kahdesti vuorokaudessa

Taulukko 11. FVC:n keskimääräinen (SEM) muutos lähtötasosta (ml) 52 viikon aikana: FVC:n absoluuttinen muutos lähtötasosta (ml) viikolla 52

1 Perustuu toistettujen mittausten sekamalliin (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM), jossa kiinteät kategoriset vaikutukset ovat ATA-status, käynti, hoidon ja käynnin välinen vuorovaikutus, lähtötilanteen ja käynnin välinen vuorovaikutus ikä, sukupuoli ja pituus. Käynti oli toistuva toimenpide. Potilaan sisäiset virheet mallinnettiin strukturoimattomalla varianssi-kovarianssirakenteella. Mukautettu keskiarvo perustui kaikkiin mallissa analysoituihin potilaisiin (ei ainoastaan potilaisiin, joilla oli lähtötilanne ja mittaus viikolla 52).

Taulukko 12: FVC:n vuotuinen laskunopeus (% ennustetusta) 52 viikon aikana

1Perustuu satunnaiskerroinregressioon, jossa on hoidon kiinteät kategoriset vaikutukset, ATA-status, ajan kiinteät jatkuvat vaikutukset, lähtötilanteessa vallitsevan FVC:n vaikutus ja jossa on otettu huomioon hoidon ja ajan väliset interaktiot sekä lähtötilanteen ja ajan väliset interaktiot. Satunnaisvaikutus otettiin mukaan potilaskohtaisen leikkauksen ja ajan osalta. Potilaan sisäiset virheet mallinnettiin jäsentymättömällä varianssi-kovarianssimatriisilla. Yksilöiden välinen vaihtelu mallinnettiin varianssikomponenttien varianssikovarianssimatriisilla

Muutos lähtötilanteesta Modified Rodnan Skin Score (mRSS) -arvossa viikolla 52

Oikaistu keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta mRSS-arvossa viikolla 52 oli vertailukelpoinen Ofev-ryhmässä (-2,17 (95 %:n CI -2,69, -1,65)) ja lumelääkeryhmässä (-1,96 (95 %:n CI -2,48, -1,45)). Hoitoryhmien välinen mukautettu keskimääräinen ero oli -0,21 (95 % CI -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Muutos lähtötilanteesta St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) -kyselylomakkeen kokonaispistemäärässä viikolla 52

SGRQ-kokonaispistemäärän mukautettu keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikolla 52 oli vertailukelpoinen Ofev-ryhmän (0,81 (95 % CI -0,92, 2,55)) ja lumelääkeryhmän (-0,88 (95 % CI -2,58, 0,82)) välillä. Hoitoryhmien välinen korjattu keskimääräinen ero oli 1,69 (95 % CI -0,73, 4,12; p = 0,1711).

Eloonjäämisanalyysi

Kuolleisuus koko tutkimuksen aikana oli vertailukelpoinen Ofev-ryhmän (N = 10; 3,5 %) ja lumelääkeryhmän (N = 9; 3,1 %) välillä. Analyysi ajasta kuolemaan koko tutkimuksen aikana antoi tulokseksi HR 1,16 (95 % CI 0,47, 2,84; p = 0,7535).

QT-väli

Munuaissolusyöpäpotilailla tehdyssä kohdennetussa tutkimuksessa kirjattiin QT/QTc-mittauksia, ja ne osoittivat, että oraalinen 200 mg:n nintedanibin kerta-annos sekä useampi oraalinen 200 mg:n nintedanibin kerta-annos kahdesti vuorokaudessa 15 vuorokauden ajan annosteltuna ei pidentänyt QTcF-jaksoa.

Pediatrinen väestö

Euroopan lääkevirasto on luopunut velvollisuudesta toimittaa Ofevin kanssa tehtyjen tutkimusten tulokset kaikissa IPF:n pediatrisen väestöryhmän alaryhmissä (ks. kohdasta 4.2 tietoja pediatrisesta käytöstä)

.