OMIM Entry – % 100070 – AORTAN ANEURYSM, FAMILIAL ABDOMINAL, 1; AAA1

TEKSTI

Vatsan aortan aneurysma on monitekijäinen sairaus, johon liittyy useita geneettisiä ja ympäristötekijöitä. Häiriö voi esiintyä osana perinnöllistä oireyhtymää tai yksinään (tiivistelmä Kuivaniemi ym., 2003).

Vatsan aortan aneurysman geneettinen heterogeenisuus

Vatsan aortan aneurysman kartoitettuja lokuksia ovat AAA1 kromosomissa 19q13, AAA2 (609782) kromosomissa 4q31, AAA3 (611891) kromosomissa 9p21 ja AAA4 (614375) kromosomissa 12q13.

Loosemore ym. (1988) kuvasivat kaksi veljestä, joilla oli vatsa-aortan aneurysma 58- ja 62-vuotiaina ja joiden isä kuoli vatsa-aortan aneurysman repeämään 72-vuotiaana. Neljä muuta sisarusta kuoli sydäninfarktiin 47-61 vuoden iässä. Loosemore ja muut (1988) ehdottivat, että tyypin III kollageenin (ks. 120180) puutos voisi olla aneurysman muodostumisen taustalla. Tyypin III kollageenin osuuden kyynärvarren ihon koepaloissa katsottiin heijastavan tarkasti aortan osuutta, ja sen sanottiin olleen veljeksillä alhainen.

Ward (1992) selvitti laajentuneiden perifeeristen valtimoiden yhteyttä aortan aneurysman aiheuttamaan sairauteen mittaamalla reisivaltimoiden, polvitaipeen, rintarangan, yhteisen kaulavaltimon, sisäisen kaulavaltimon ja ulomman kaulavaltimon halkaisijat värivirtausduplex-kuvauksella 30:ltä kontrollihenkilöltä ja 36:lta potilailta, joilla oli aneurysman aiheuttama aneurysman aiheuttama sairaus, ja jotka vastasivat toisiaan iältään, sukupuoleltaan, tupakoinnin tavoittelultaan ja kohonneelta verenpaineelta. Keskimääräinen perifeerisen valtimon halkaisija oli merkitsevästi suurempi potilailla, joilla oli aortan aneurysma, kuin kontrolleilla kaikissa mittauskohdissa. Perifeeristen valtimoiden laajenemista havaittiin paikoissa, joissa ateroskleroosia esiintyy harvoin tai ei koskaan. Ward (1992) päätteli, että aortan aneurysman taudissa on yleistynyt laajentumisdiateesi, joka ei ehkä liity ateroskleroosiin.

Verloesin ym. (1995) tutkimuksessa suvussa esiintyvillä miestapauksilla todettiin merkitsevästi varhaisempi repeämisikä ja suurempi repeämisnopeus verrattuna sporadisiin miestapauksiin sekä taipumus (p alle 0,05) aikaisempaan diagnoosi-ikään.

AAA:ta esiintyy noin 1,5 prosentilla yli 50-vuotiaista miehistä. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että AAA:ta sairastavien potilaiden ensimmäisen asteen sukulaisten esiintyvyys on lisääntynyt. Perifeeristen valtimoiden (reisivaltimoiden, polvitaipeen ja eristetyn suoliluun) aneurysmat ovat harvinaisempia kuin aortan aneurysmat (Lawrence ym., 1995), ja arteriomegalia (diffuusi aneurysman tauti) on vielä harvinaisempi (Hollier ym., 1983). Perifeerisiin aneurysmiin ja arteriomegaliaan liittyy suuri komplikaatioiden, kuten repeämän, embolian tai tromboosin riski.

Tilson ja Seashore (1984) raportoivat 50 perhettä, joissa vatsa-aortan aneurysma oli esiintynyt kahdella tai useammalla ensimmäisen asteen sukulaisella, pääasiassa miehillä. Kahdeksassakymmenessäkahdeksassa perheessä sairastui useita sisaruksia (jopa neljä), kahdessa perheessä sairastui kolme sukupolvea ja 15 perheessä sairastui henkilöitä kahdessa sukupolvessa. Kolme monimutkaista sukutaulua havaittiin: yhdessä sairastuivat molemmat vanhemmat ja kolme poikaa, toisessa sairastuivat mies ja hänen isänpuoleinen setänsä ja kolmannessa sairastuivat mies ja hänen isänsä ja äidinpuoleinen isosetä. Yhden sukupolven suvuissa oli kolme perhettä, joissa vain naisilla oli sairaus, mukaan lukien identtiset kaksoset. Kirjoittajat päättelivät, että jos yksittäinen geeni on vastuussa, se on todennäköisesti autosomaalinen, mutta monigeenistä mekanismia ei voida sulkea pois.

Clifton (1977) raportoi kolmesta sairastuneesta veljeksestä.

Pohjois-Carolinassa Johnson ym. (1985) havaitsivat, että valkoisilla miehillä vatsa-aortan aneurysman esiintymistiheys on noin kolminkertainen mustiin miehiin, mustiin naisiin tai valkoisiin naisiin verrattuna; kaikilla kolmella jälkimmäisellä ryhmällä esiintymistiheys oli suunnilleen verrattavissa. Esiintymistiheys selvitettiin tutkimalla ruumiinavauksia ja vatsaontelon tietokonetomografiatutkimuksia yli 50-vuotiailta henkilöiltä.

Johansen ja Koepsell (1986) vertasivat 250:n vatsa-aortan aneurysmapotilaan ja 250:n kontrollihenkilön sukuhistoriaa. Kontrollihenkilöistä 2,4 % ilmoitti ensimmäisen asteen sukulaisesta, jolla oli aneurysma, verrattuna 19,2 %:iin vatsa-aortan aneurysmapotilaista. Tämän katsottiin merkitsevän arviolta 11,6-kertaista lisäystä vatsa-aortan aneurysmariskiin niiden henkilöiden keskuudessa, joilla oli sairastunut ensimmäisen asteen sukulainen. Kirjoittajat ehdottivat, että noninvasiivinen seulonta vatsa-aortan aneurysman varhaiseksi toteamiseksi voi olla perusteltua sairastuneiden henkilöiden sukulaisille.

Collin ym. (1988) havaitsivat ultraääniseulonnalla vatsa-aortan aneurysman 5,4 %:lla 65-74-vuotiaista miehistä, ja 2,3 %:lla tämän ikäryhmän miehistä aneurysman halkaisija oli vähintään 4 cm.

Borkett-Jones ym. (1988) nostivat 4:ään niiden raportoitujen identtisten kaksosten lukumäärän, joilla oli yhtenevä vatsa-aortan aneurysma. Yhdeksän vuotta kestäneessä prospektiivisessa tutkimuksessa, johon osallistui 542 peräkkäistä potilasta, joille oli tehty leikkaus vatsa-aortan aneurysman vuoksi, Darling ym. (1989) havaitsivat, että 82:lla (15,1 %) oli ensimmäisen asteen sukulainen, jolla oli aneurysma, verrattuna 9:ään (1,8 %:iin) vertailuryhmässä, joka koostui 500:sta samanlaisesta iältään ja sukupuoleltaan samankaltaisesta potilaasta, joilla ei ollut aneurysmaa. Potilaat, joilla oli familiaalinen vatsa-aortan aneurysma, olivat todennäköisemmin naisia (35 % vs. 14 %), ja miehet, joilla oli familiaalinen vatsa-aortan aneurysma, olivat yleensä noin 5 vuotta nuorempia kuin naiset. Muiden kuin perinnöllisten ja perinnöllisten vatsa-aortan aneurysmapotilaiden välillä ei havaittu merkittävää eroa anatomisen laajuuden, lukumäärän, liitännäissairauksien tai veriryhmän suhteen. Ruptuurariski korreloi vahvasti suvussa esiintyvän taudin ja aneurysman sairastaneen naispuolisen jäsenen kanssa (63 % vs. 37 %). Darling ja muut (1989) ehdottivat termiä ”musta leski -oireyhtymä”, koska sairastuneen naisen esiintyminen suvussa on synkkää.

Majumder ym. (1991) hylkäsivät 91 koehenkilön ensimmäisen asteen sukulaisia koskevan tutkimuksen perusteella ei-geneettisen mallin ja päättelivät, että yksinkertaisin geneettinen malli on se, että alttius vatsa-aortan aneurysman syntyyn määräytyy resessiivisen geenin perusteella autosomaalisella diallelisella suurlokuksella.

Fitzgerald ym. (1995) arvioivat vatsa-aortan aneurysman esiintyvyyttä 120 sellaisen potilaan sisaruksilla, joilla tiedettiin olevan AAA. Kahdellatoista prosentilla sisaruksista todettiin aneurysma, mukaan lukien 22 prosenttia miespuolisista sisaruksista, mutta vain 3 prosenttia naispuolisista sisaruksista. Miespuolisilla sisaruksilla, joilla oli verenpainetauti, oli suurempi todennäköisyys sairastua AAA:han.

Verloesin ym. tutkimuksessa (1995) miespotilaan sisarusten suhteellinen riski oli 18. Segregaatioanalyysi sekamallilla antoi yhden geenin vaikutuksen dominoivalla periytymisellä todennäköisimmäksi selitykseksi familiaaliselle esiintymiselle. Sairaan alleelin frekvenssi oli 1:250, ja sen ikään liittyvä penetranssi oli enintään 0,4.

Osana katsausta vatsa-aortan aneurysmasta monitekijäisenä prosessina Henney (1993) tarkasteli perhetutkimuksia ja molekyyligenetiikkaa. Kirurgisiin näkökohtiin keskittyvässä katsauksessa Ernst (1993) kommentoi, että ”ateroskleroosille yhtenäisenä syynä on vain vähän tukea… useilla tekijöillä näyttää olevan tärkeä rooli, mukaan lukien familiaalinen klusteroituminen…”.

Verloes ja muut (1995) keräsivät kyselylomakkeiden ja puhelinkyselyjen avulla perhetietoja 324:stä koehenkilöstä, joilla oli vatsa-aortan aneurysma, ja määrittivät monipolviset sukutaulut 313:sta perheestä, joista 39:ssä oli useita sairastuneita potilaita. Sporadisia tapauksia oli 276 (264 miestä; 12 naista); 81 tapausta kuului monisukupolvisiin sukutauluihin (76 miestä; 5 naista).

Baird ym. (1995) keräsivät 126:lta vatsa-aortan aneurysmaa sairastavalta koehenkilöltä ja 100:lta kontrollihenkilöltä (kaihileikkauspotilaat) AAA:ta koskevia tietoja. Probandien 427 sisaruksesta 19:llä (4,4 %) oli todennäköinen tai varma AAA, kun taas 451:stä kontrollin sisaruksesta 5:llä (1,1 %). AAA:n kumulatiivinen elinikäinen riski 83-vuotiaana oli 11,7 % ja 7,5 %. AAA:n riski alkoi varhaisemmassa iässä ja kasvoi nopeammin koehenkilöiden sisaruksilla kuin kontrollien sisaruksilla. Riskivertailu, joka perustui 54:n maantieteellisesti helposti saavutettavissa olevan sisaruksen koehenkilöiden ja 100:n kontrollin ultraääniseulonnan tuloksiin, osoitti samanlaista mallia. AAA todettiin ultraäänitutkimuksessa 10:llä koehenkilöiden sisaruksella eli 19 prosentilla verrattuna 8 prosenttiin kontrolleista.

Lawrence ym. (1998) rakensivat sukutaulut 140 potilaan ensimmäisen asteen sukulaisille, jotka saivat diagnoosin perifeerisestä valtimoiden aneurysmasta, arteriomegaliasta tai AAA:sta vuosina 1988-1996 Salt Lake Cityssä, Utahissa. Potilailla, joilla oli perifeerinen valtimoiden aneurysma (n = 40), aneurysman esiintyvyys suvussa oli 10 % (4 potilasta 40:stä), potilailla, joilla oli AAA (n = 86), esiintyvyys suvussa oli 22 % (19 potilasta 86:sta) ja potilailla, joilla oli arteriomegalia (n = 14), esiintyvyys suvussa oli 36 % (5 potilasta 14:sta). AAA oli ensimmäisen asteen sukulaisilla yleisimmin diagnosoitu aneurysma (86 %; 24 sukulaista 28:sta). Useimmat aneurysmat (85 %) esiintyivät miehillä. Lawrence ja muut (1998) ehdottivat, että AAA:ta, perifeeristä valtimoiden aneurysmaa tai arteriomegaliaa sairastavien potilaiden sukulaiset voitaisiin seuloa fyysisen tutkimuksen avulla perifeerisen aneurysman varalta. Seulonta aortan ultraäänitutkimuksen avulla olisi rajoitettava aortan aneurysmaa tai arteriomegaliaa sairastavien potilaiden ensimmäisen asteen sukulaisiin.

Rossaak ym. (2000) mainitsevat AAA:n familiaaliseksi esiintyvyydeksi 11-20 prosenttia.

Kuivaniemi ym. (2003) tunnistivat 233 perhettä, joissa vähintään kahdella henkilöllä oli diagnosoitu vatsa-aortan aneurysma. Perheet olivat peräisin 9 eri kansallisuudesta, mutta kaikki olivat valkoihoisia. Näissä perheissä oli 653 aneurysmapotilasta, ja keskimäärin 2,8 tapausta perhettä kohden. Useimmat perheet olivat pieniä, ja niissä oli vain kaksi sairastunutta henkilöä. Oli kuitenkin 6 perhettä, joissa oli 6, 3 perhettä, joissa oli 7 ja 1 perhe, jossa oli 8 sairastunutta henkilöä. Suurin osa koehenkilöistä (82 %) ja sairastuneista sukulaisista (77 %) oli miehiä, ja yleisin sukulaisuussuhde koehenkilöön oli veli. Useimmissa perheissä (72 %) näytti olevan autosomaalinen resessiivinen periytymismalli, kun taas 58 perheessä (25 %) vatsa-aortan aneurysmat periytyivät autosomaalisesti dominoivalla tavalla, ja kahdeksassa perheessä familiaalinen kasautuminen voitiin selittää autosomaalisesti dominoivalla periytymismallilla, jolla oli epätäydellinen läpäisy. Niissä 66 perheessä, joissa vatsa-aortan aneurysmat periytyivät dominoivasti, havaittiin 141 taudin siirtymistä yhdestä sukupolvesta toiseen, ja siirtymiä esiintyi mieheltä miehelle, mieheltä naiselle, naiselta miehelle ja naiselta naiselle 46 %:ssa, 11 %:ssa, 32 %:ssa ja 11 %:ssa. Kuivaniemi ym. (2003) päättelivät, että vatsa-aortan aneurysma on monitekijäinen sairaus, johon liittyy useita geneettisiä ja ympäristöön liittyviä riskitekijöitä.

Newman ym. (1994) ja muut ovat viitanneet matriksin metalloproteinaasien (MMP:t) rooliin loppuvaiheen AAA:ssa. MMP:n aktiivisuutta kontrolloi läheisesti sen aktivaattoreiden, kuten plasmiinin, ja inhibiittoreiden tasapaino. Mutaatio, joka vähentää plasminogeeniaktivaattorin inhibiittorin (PAI1; 173360) transkriptiota, johtaisi kudosplasminogeeniaktivaattorin (PLAT; 173370) aktiivisuuden lisääntymiseen. Tämä puolestaan lisäisi inaktiivisen plasminogeenin (173350) muuntumista sen aktiiviseksi muodoksi, plasmiiniksi, ja lisäisi MMP:iden zymogeeniaktivaatiota. Jean-Claude ja muut (1994) havaitsivat plasmiinin lisääntyneen AAA:ssa.

On mahdollista, että aneurysmat kehittyvät solunulkoisen matriisin (ECM) proteiinien, kuten elastiinin (130160), kollageenien ja proteoglykaanien, rakenteellisten muutosten vuoksi. Tällaiset muutokset tyypin III kollageenissa (ks. 120180) ovat kuitenkin osoittautuneet sekä vatsa-aortan aneurysman että kallonsisäisen aneurysman (ks. 105800) harvinaisiksi syiksi. Toinen vaihtoehto on, että rakenteellisia molekyylejä hajottavat entsyymit vaikuttavat aneurysman muodostumiseen. Matriisimetalloproteinaasit (MMP:t) ovat sidekudosta hajottavia entsyymejä, jotka voivat vaikuttaa valtimon seinämän rakenteellisiin muutoksiin hajottamalla kollageeneja ja muita solunulkoisen matriisin molekyylejä. MMP3:n (185250), MMP9:n (120361) ja PAI1:n pitoisuudet ovat koholla vatsa-aortan aneurysmoissa (Yoon ym., 1999). Näiden geenien promoottorit sisältävät polymorfismeja, joiden alleeleilla on erilainen transkriptioaktiivisuus in vitro.

Tromp ym. (2004) määrittivät MMP13:n (600108) suhteellisen ilmentymisen aortan kudosnäytteistä, jotka olivat peräisin 36:lta potilaalta, joille oli tehty vatsa-aortan aneurysman korjausleikkaus, ja 20:stä ei-aneurysmaattisesta ruumiinavausnäytteestä. MMP13 ilmentyi kaikissa aortan osissa, ja sen ilmentyminen oli koholla aneurysmapussissa. Lisätutkimuksissa, joissa käytettiin MMP13-spesifistä vasta-ainetta, Tromp ja muut (2004) osoittivat, että MMP13-proteiinia esiintyi aneurysman seinämässä.

Yoshimura ym. (2005) havaitsivat ihmisen AAA-kudoksessa runsaasti fosforyloitua JNK:ta (MAPK8; 601158). He osoittivat rotan aortan verisuonten sileiden lihassolujen DNA-mikrosarja-analyysin avulla, että Jnk ohjelmoi geeniekspressiomallin, joka yhteistoiminnallisesti tehostaa solunulkoisen matriksin hajoamista ja samalla tukahduttaa ECM:n biosynteettisiä entsyymejä, kuten Loxia (153455) ja Plod1:tä (153454). Ihmisen monosyytti-makrofagosoluissa ja AAA-kudoksessa JNK:lla oli rooli MMP9:n erityksessä. JNK:n selektiivinen estäminen in vivo ei ainoastaan estänyt AAA:n kehittymistä vaan aiheutti myös vakiintuneen AAA:n regressiota kahdessa hiirimallissa. Yoshimura ym. (2005) päättelivät, että JNK on AAA:n patogeneesissä proksimaalinen signaalimolekyyli, joka vaikuttaa edistämällä epänormaalia ECM-aineenvaihduntaa.

Useista lähteistä on saatu viitteitä siitä, että AAA ja ateroskleroosi voivat olla eri sairauksia. AAA-populaatiossaan Rossaak ja muut (2000) havaitsivat diabetes mellituksen esiintyvyyden olevan 6 %. He ehdottivat, että tämä suhteellisen alhainen esiintyvyys AAA-potilailla oli ristiriidassa ateroskleroottisen taudin esiintyvyyden kanssa ja antoi tukea ajatukselle, että nämä kaksi sairautta ovat todellakin erillisiä. PAI1-polymorfismin (4G/5G; 173360.0002) ilmeinen yhteys familiaaliseen AAA:han (ks. MOLEKULAARINEN GENETIIKKA) oli toinen havainto, joka kyseenalaisti ajatuksen siitä, että ateroskleroosi aiheuttaisi AAA:n: PAI1:n 4G-variantti suojaa AAA:ta, mutta se ei ole suotuisa sepelvaltimotaudin ja ateroskleroosin yhteydessä (Harris, 2001).

Shibamura ym. (2004) tekivät AAA:n koko geeniperimän kartoituksen käyttäen affektoituneen sukulaisparin (affected relative-pair, ARP) kytkentäanalyysiä, joka sisälsi kovariaatteja geneettisen heterogeenisuuden huomioon ottamiseksi. He löysivät vahvaa näyttöä linkittymisestä (lod = 4,64) alueelle, joka sijaitsee lähellä markkeria D19S433 kohdassa 51.88 cM kromosomissa 19 ja 36 perhettä (75 ARP:tä), kun mukaan otetaan koehenkilön sukupuoli ja sairastuneiden ensimmäisen asteen sukulaisten lukumäärä kovariaatteina. Sen jälkeen he genotyypittivät 83 muuta perhettä samojen markkereiden osalta ja tyypittivät lisämarkkereita kaikkien perheiden osalta ja saivat lod-pistemääräksi 4,75, kun sukupuoli, sairastuneiden ensimmäisen asteen sukulaisten lukumäärä ja niiden yhteisvaikutus olivat kovariaattina, lähellä markkeria D19S416 (58,69 cM).

Vahvistusta odotetaan

Elmore ym. (2009) tekivät genomitason assosiointitutkimuksen 123:lla AAA-tapauksella ja 112:lla iän, sukupuolen ja tupakointihistorian suhteen yhteensopivalla kontrolleilla ja tunnistivat neljä AAA:n kanssa assosioitunutta SNP:tä vahvassa LD:ssä haplotyyppilohkossa kromosomissa 3p12.3. Yksi tämän alueen SNP:istä, rs7635818, genotyypitettiin 502:ssa AAA-tapauksessa ja 736:ssa kontrollissa (p = 0,017) sekä 448:sta tapauksesta ja 410:stä kontrollista koostuvassa replikaatiojoukossa (p = 0,013; yhteenlaskettu p = 0,0028 ja yhteenlaskettu OR = 1,33); analyysi 391:stä tupakointihistoriaa omaavasta tapauksesta ja 241:stä kontrolleista koostuvassa alaryhmässä osoitti vieläkin vahvemman assosiaatioyhteyden (p = 0,00041; OR, 1,80). Elmore ja muut (2009) totesivat, että AAA:han liittyvä alue sijaitsee noin 200 kbp CNTN3-geenin (601325) transkription aloituskohdasta ylävirtaan.

Associations Pending Confirmation

Yoon et al. (1999) tekivät assosiaatiotutkimuksia käyttäen MMP3- (185250), MMP9- (120361) ja PAI1- (173360) geenien polymorfismeja ja DNA:ta, joka oli eristetty 47:stä AAA-potilaasta, 57:stä kallonsisäisestä aneurysmapotilaasta (IA-potilaasta) ja 174:stä kontrollihenkilöstä, kaikki Suomesta. MMP3-alleelin 5A (185250,0001) frekvenssi oli jonkin verran korkeampi AAA-potilailla kuin kontrolliryhmässä (korjattu p = 0,0609), kun taas IA-ryhmän MMP3-alleelien frekvenssit eivät eronneet kontrolliryhmän frekvensseistä. Nämä havainnot viittasivat siihen, että transkriptiivisesti aktiivisempi 5A MMP3-alleeli saattaa olla AAA:n geneettinen riskitekijä suomalaisilla. Löydökset olivat sopusoinnussa aiempien tutkimusten kanssa, joissa MMP3:n ilmentymistasot olivat korkeammat AAA:ssa kuin kontrollikudoksissa. Yoon ym. (1999) havaitsivat, että PAI1- ja MMP9-genotyypit, mukaan lukien PAI1 4G/5G-polymorfismi (173360.0002), eivät olleet yhteydessä aneurysmaan.

Huomauttaen, että PAI1:n 4G/5G-polymorfismin 5G-variantti liittyy plasminogeeniaktivaattoreiden vähäisempään estoon ja näin ollen plasminogeenin lisääntyneeseen muuntumiseen plasmiiniksi ja lisääntyneeseen MMP:iden aktivoitumiseen, Rossaak ym. (2000) tutkivat 4G:5G-genotyyppien suhdetta 190:llä AAA-potilaalla, mukaan lukien 39 potilasta, joilla oli vahva sukuhistoria, ja 163:lla kontrollipotilaalla, ja havaitsivat, että 26 prosenttia potilaista, joilla oli familiaalinen AAA, oli homotsygoottisia 5G-potilaita verrattuna 13 prosenttiin kontrolliväestöstä. 4G-alleelin frekvenssi oli 0,47 suvullisilla AAA-potilailla, kun se oli 0,62 muilla kuin suvullisilla potilailla (P = 0,02) ja 0,61 kontrolliväestössä (p = 0,03).

Histologisesti AAA:lle on ominaista kroonisen tulehduksen merkit, solunulkoisen matriksin tuhoava uudelleenmuodostus ja verisuonten sileiden lihassolujen ehtyminen (Steinmetz ym., 2003). Ogata ym. (2005) olettivat, että näihin tapahtumiin osallistuvissa geeneissä voi olla muutoksia, jotka tekevät yksilöistä alttiimpia aneurysmille. He analysoivat 387 kaukasialaista AAA:ta sairastavaa henkilöä ja 425 kontrollihenkilöä 14 polymorfismin varalta 13:ssa kandidaattigeenissä ja havaitsivat merkitsevän yhteyden TIMP1-geenin (305370) variaation ja AAA:n välillä miehillä, joilla ei ollut sukuhistoriaa (p = 0,0047 nt+434:n kohdalla ja rs2070584:n kohdalla (p = 0,015).

Baas ym. (2010) tekivät assosiaatiotutkimuksen TGF-beeta-reseptorigeenien TGFBR1 (190181) ja TGFBR2 (190182) SNP:iden ja AAA:n välillä hollantilaisessa väestössä. Vaiheen 1 analyysissä, jossa oli 376 tapausta ja 648 kontrollia, kolmella TGFBR1:n neljästä SNP:stä ja yhdeksällä TGFBR2:n 28 SNP:stä p-arvo oli alle 0,07. Näiden SNP:iden genotyypitys 360 tapauksen ja 376 kontrollin riippumattomassa kohortissa vaiheessa 2 vahvisti assosiaation (p alle 0,05) yhden TGFBR1:n SNP:n ja kahden TGFBR2:n SNP:n saman alleelin osalta. 736 tapauksen ja 1024 kontrollin yhteinen analyysi osoitti näiden SNP:iden tilastollisesti merkitseviä assosiaatioita, jotka säilyivät monitestauksen asianmukaisen korjauksen jälkeen (TGFBR1 rs1626340, OR = 1,32, 95 % CI 1,11-1,56, p = 0,001; TGFBR2 rs1036095, OR = 1,32, 95 % CI 1,12-1,54, p = 0,001; rs4522809, OR = 1,28, 95 % CI 1,12-1,46, p = 0,0004). Baas ym. (2010) päättelivät, että TGFBR1:n ja TGFBR2:n geneettinen vaihtelu liittyy AAA:han hollantilaisessa väestössä.