OMIM Entry – # 616093 – VERIRYHMÄ, ABO-JÄRJESTELMÄ

TEKSTI

Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska ABO-veriryhmäjärjestelmä perustuu kromosomissa 9q34 olevan ABO-geenin (110300) vaihteluun.2.

Landsteinerin (1900) vuonna 1900 keksimä ABO-järjestelmä on yksi tärkeimmistä verensiirtolääketieteen veriryhmäjärjestelmistä. ABO-järjestelmä koostuu A- ja B-antigeeneistä ja näiden antigeenien vasta-aineista. ABO-järjestelmässä on neljä pääryhmää (A, B, AB ja O), jotka johtuvat ABO-geenin (110300) kolmesta pääalleelista (A, B ja O). Muita ABO-alaryhmiä syntyy kymmenistä ABO-alaryhmän alleeleista. A- ja B-antigeenit ovat pikemminkin hiilihydraatti- kuin proteiiniantigeenejä, ja ne syntetisoidaan glykosyylitransferaasien katalysoimien reaktioiden avulla. Niiden biosynteesin viimeisen vaiheen katalysoivat A- ja B-glykosyylitransferaasit, joita koodaavat ABO-geenin A- ja B-alleelit. Henkilöt, joilla on veriryhmä O, eivät tuota toimivia A- tai B-glykosyylitransferaaseja, joten heiltä puuttuvat A- ja B-antigeenit. Toisin kuin monissa muissa veriryhmäjärjestelmissä, A- ja B-antigeenejä vastaan luonnostaan esiintyvien vasta-aineiden esiintyminen henkilöillä, jotka eivät ilmentäisi näitä antigeenejä, aiheuttaa haitallista ja mahdollisesti kuolemaan johtavaa seurausta ensimmäisestä yhteensopimattomasta verensiirrosta. Koska A- ja B-antigeenejä esiintyy muissakin soluissa kuin punasoluissa, ABO-veriryhmien yhteensopivuus on tärkeää myös solu-, kudos- ja elinsiirroissa, ja ABO-veriryhmät ovat tärkeitä oikeuslääketieteessä (Yamamoton katsaus, 2004).

Yamamoto (2004) totesi katsauksessaan, että ABO-veriryhmän A- ja B-alleelit ovat codominantteja resessiivisen O-alleelin suhteen.

Yamamoto ym. (1990) havaitsivat A-, B-, AB- tai H-antigeenejä ilmentävien solulinjojen mRNA:iden Northern-hybridisaatiossa kaistoja, mikä viittaa siihen, että ABO-geenien sekvensseissä on vain minimaalisia eroja ja että O-geenin kyvyttömyys koodata A- tai B-ransferaaseja johtuu luultavasti pikemminkin rakenteellisesta erosta kuin A- tai B-ransferaasien ilmentymisen epäonnistumisesta. Yamamoto ym. (1990) osoittivat, että histo-veriryhmän fenotyypin O solut ilmentävät samanlaista viestiä kuin A- ja B-alleelit. He havaitsivat, että O-alleeli on DNA-sekvenssiltään identtinen A-alleelin kanssa lukuun ottamatta yhden emäksen deleetio 258G koodaavalla alueella lähellä proteiinin N-päätettä (110300.0001). Deletio siirtää lukukehystä, mikä johtaa täysin erilaisen proteiinin kääntämiseen. Näin ollen on epätodennäköistä, että O-yksilöt ilmentävät A- ja B-transferaaseihin immunologisesti liittyvää proteiinia, mikä sopii yhteen sen kanssa, että O-soluissa ei esiinny ristireagoivaa proteiinia, kun käytetään liukoiseen A-transferaasiin kohdistuvaa spesifistä monoklonaalista vasta-ainetta. Yamamoto ym. (1990) raportoivat myös yhden emäksen substituutiot, jotka ovat vastuussa neljästä aminohapposubstituutiosta, jotka erottavat A- ja B-glykosyylitransferaasit toisistaan. Näin Landsteinerin (1900) löytämä ABO-polymorfismi selvitettiin lopullisesti 90 vuotta myöhemmin.

Ugozzoli ja Wallace (1992) sovelsivat alleelispesifistä PCR:ää ABO-veriryhmän määrittämiseen. Johnson ja Hopkinson (1992) osoittivat, että voidaan käyttää PCR:ää ja sen jälkeen denaturoivaa gradienttigeelielektroforeesia (DGGE) kuuden tärkeimmän ABO-genotyypin nopeaan tunnistamiseen. Menetelmällä voitiin myös erottaa tähän asti tuntemattomia O- ja B-alleeleihin liittyviä polymorfismeja, mikä nosti lokuksen informaatiosisällön geneettisenä merkkiaineena 3 prosentista 70 prosenttiin. Lisäksi korostettiin sen hyödyllisyyttä sairausyhteyksien tutkimisessa ja rikosteknisessä tunnistamisessa.

Katso 110300, jossa on tietoa ABO-veriryhmien mahdollisista yhteyksistä tartuntatautialttiuteen, haimasyöpäalttiuteen ja veren liukoisen E-selektiinin (SELE; 131210) pitoisuuksiin.

ABO-veriryhmäjärjestelmä löydettiin ensimmäisenä veriryhmäjärjestelmänä, jonka Landsteiner löysi 1900-luvun alussa (Landsteiner, 1900). Luonnollisten vasta-aineiden esiintyminen mahdollisti punasolutyyppien tunnistamisen punasolujen agglutinaation avulla, kun ne sekoitettiin joidenkin mutta ei kaikkien muiden henkilöiden seerumiin. Aluksi vaihtoehtoiset geneettiset hypoteesit olivat pääasiassa (1) useita alleeleja yhdellä lokuksella ja (2) kaksi lokusta, joissa kummassakin on kaksi alleelia, joista toinen määrittelee A:n ja ei-A:n ja toinen B:n ja ei-B:n. Tämän lisäksi on olemassa kaksi lokusta, joissa kummassakin on kaksi alleelia. Felix Bernsteinin (1878-1956) Hardy-Weinbergin periaatteen soveltaminen populaatiotietoihin ja perhetietojen analysointi sulkivat pois toisen vaihtoehdon ja vahvistivat ensimmäisen. Crow (1993) tarkasteli tätä historiaa. Hän aloitti katsauksensa seuraavilla sanoilla: ”Koska olemme nykyään tottuneet tuhansiin ihmisen kromosomimerkkeinä käyttökelpoisiin polymorfismeihin, on vaikea ymmärtää, että mendelismin ensimmäisellä neljännesvuosisadalla oli vain yksi hyvä merkkiaine. Sitäkin ihmeellisempää on, että sen yksinkertainen periytymistapa ymmärrettiin vasta, kun ominaisuus oli ollut tiedossa 25 vuotta.”

Kehitykseen 1950- ja 1960-luvuilla kuului (1) tiettyjen sairauksien (mahahaava, mahasyöpä, tromboembolinen sairaus) ja tiettyjen ABO-fenotyyppien välisten yhteyksien osoittaminen ja (2) ABO-spesifisyyden biokemiallisten perusteiden löytäminen. Tiedetään, että A- ja B-alleelit määräävät tietyn glykosyylia siirtävän entsyymin. A-alleelin muodostaman entsyymin spesifisyys on lisätä N-asetyyligalaktosaminosyyliyksiköitä oligosakkaridiketjujen päihin ABO-veriryhmän makromolekyylin synteesin loppuvaiheessa. B-alleelin määrittämä entsyymi voi poiketa A-alleelin määrittämästä entsyymistä vain yhden aminohapon verran, mutta sen tehtävänä on lisätä D-galaktosyyliyksiköitä ketjun loppuun. O-alleeli näyttää olevan toimimaton.

Aivan kuten ABO-veriryhmien alkuperän selvittäminen, värisokeuden polymorfismi, jonka voidaan sanoa olevan ensimmäisenä John Daltonin vuonna 1798 kuvaama, selvitettiin molekyylitasolla vuonna 1986 (ks. 303800), ja puutarhaherneen ryppyinen/pyöreä polymorfismi, jota Mendel (1865) tutki, selitettiin molekyylitasolla Bhattacharyyan ym. toimesta (1990). Ryppyistä ominaisuutta kutsutaan nimellä ”rugosus” (symboloitu r); RR- tai Rr-genotyypin herneen siemenet ovat pyöreitä. Ryppyisistä siemenistä puuttuu yksi tärkkelyksen haarautumisentsyymin (SBEI) isomuoto, jota esiintyy pyöreissä siemenissä. Bhattacharyya et al. (1990) osoittivat, että rr-genotyypin SBEI-geeni on katkennut 0,8 kilotavun insertiolla, joka näyttää olevan transponoituva elementti. SBEI:n aktiivisuuden menetys johtaa tärkkelyssynteesin vähenemiseen, johon liittyy epäonnistuminen amyloosin muuntamisessa amylopektiiniksi. Rr-siemenissä vapaan sakkaroosin määrä on korkeampi kuin RR-siemenissä, mikä ilmeisesti johtaa havaittuun korkeampaan osmoottiseen paineeseen ja siten korkeampaan vesipitoisuuteen. Siemenet menettävät suuremman osan tilavuudestaan kypsymisen aikana, mikä johtaa ryppyiseen fenotyyppiin. Ks. Finchamin (1990) huomautus.

Tutkimuksissa, jotka koskivat perinnöllistä 15p+-kromosomimuunnosta, Yoder ym. (1974) laskivat p+-alueen ja ABO-veriryhmälokuksen väliselle linkittymiselle lod-pistemääräksi 1,428 theta 0,32:lla. Tämä oletettu yhteys 15p:hen ei sittemmin pitänyt paikkaansa.

Joskus O-äiti ja AB-isä voivat synnyttää AB-lapsen. Tulkinta on cis-AB, eli molemmat alleelit samassa kromosomissa tai alleeli, jolla on molemmat spesifisyydet. Hummel et al. (1977) jäljittivät tällaisen 3 sukupolven kautta. Perinnöllinen mosaiikismi ABO-järjestelmässä on tilanne, jossa autosomaalisesti dominoivassa polveutumismallissa perheenjäsenillä on A-solujen ja O-solujen tai B-solujen ja O-solujen mosaiikkia. Tuloksena on ”sekakentän” agglutinaatiokuvio. Tämä fenotyyppi johtuu todennäköisesti pikemminkin heikosta alleelista kuin muuntajageenistä. Bird ja muut (1978) havaitsivat, että eräässä B-O-mosaiikkiperheessä sairastuneilla henkilöillä oli alhainen B-spesifisen transferaasin määrä. Erikoista oli se, että yhdellä soluluokalla oli lähes normaali B-antigeeni, kun taas toisella luokalla sitä ei ollut lainkaan.

Watkins ym. (1981) tarkastelivat todistusaineistoa kumotakseen väitteet, joiden mukaan A-antigeeniin liittyvää alfa-3-N-asetyyli-D-galaktosaminyylitransferaasia ja B-antigeeniin liittyvää alfa-3-D-galaktosaminyylitransferaasia koodaavat geenit eivät ole alleelisia. He ehdottivat, että lopullisen vastauksen saamiseksi on ehkä odotettava puhtaiden entsyymien eristämistä riittävän suurina määrinä aminohapposekvensointia ja aktiivisten paikkojen tutkimista varten (tai, voisi lisätä, itse geenien sekvensointia varten). Kahden transferaasin immunologisen homologisuuden osoittaminen osoittaa, että näiden kahden entsyymin rakenne-erot ovat suhteellisen pieniä, eivätkä ne näin ollen ole ristiriidassa niiden erojen kanssa, joita on odotettavissa alleelisten geenien tuotteilta. Yoshida et al. (1982) päättelivät, että veriryhmä A:n alleeli voi ottaa minkä tahansa kolmesta yleisestä muodosta, A1, A2 ja Aint (väliryhmä), joista kukin määrittää eri tyyppisen veriryhmän GalNAc-transferaasin.