Liber Pontificaliksen mukaan hän oli syntynyt Kreikassa ja oli filosofi; tämä on kuitenkin epävarmaa, ja nykyaikaiset länsimaiset historioitsijat kiistävät sen väittäen, että Liber Pontificaliksen kirjoittajat sekoittivat hänet aikalaiskirjailija Xystukseen, joka oli kreikkalainen pythagoralaisuuden opiskelija.
Sixtus II palautti suhteet Afrikan ja idän kirkkoihin, jotka hänen edeltäjänsä oli katkaissut harhaoppisen novatianismin nostattaman harhaoppisen kasteen kysymyksen vuoksi.
Vuonna 258 keisari Valerianuksen johtamissa vainoissa surmattiin lukuisia piispoja, pappeja ja diakoneja. Paavi Sixtus II oli yksi tämän vainon ensimmäisistä uhreista, ja hänet mestattiin 6. elokuuta. Hän kuoli marttyyrikuoleman yhdessä kuuden diakonin – Januariuksen, Vincentiuksen, Magnuksen, Stephanuksen, Felicissimuksen ja Agapituksen – kanssa. Rooman Laurentius, hänen tunnetuin diakoninsa, kärsi marttyyrikuoleman 10. elokuuta, neljä päivää piispansa jälkeen.
Jotkut pitävät Sixtusta pseudokypriläisen kirjoituksen Ad Novatianum kirjoittajana, vaikka tämä näkemys ei ole saanut yleistä hyväksyntää. Toinen Roomassa vuosien 253 ja 258 välisenä aikana kirjoitettu teos on yleisesti hyväksytty hänen teoksekseen.