Paracetamolimyrkytys

Synonyymit: parasetamolimyrkytys

Tausta

Paracetamoli on laajalti saatavilla ja sitä on käytetty 1950-luvulta lähtien. Sitä määrätään laajalti ja sitä on halpa ostaa tiskiltä, minkä vuoksi se on yleinen yliannostuksena otettu lääke. Se on erittäin käyttökelpoinen kipulääke (yksinään tai yhdistelmälääkkeenä) ja se on myös kuumetta alentava lääke. Sitä on tavallisesti 500 mg:n tabletteina, mutta sitä yhdistetään usein muihin vaikuttaviin aineisiin erilaisissa valmisteissa.

Yhdistyneessä kuningaskunnassa se on yksi yleisimmistä tahallisen itsetuhon aiheuttajista. Englannissa ja Walesissa oli 219 kuolemantapausta, jotka johtuivat parasetamolin ja sen yhdisteiden aiheuttamista myrkytyksistä vuonna 2016. Tämä merkitsee 11 prosentin lisäystä edellisvuoteen verrattuna. Englantilaisessa GP-tutkimuksessa se oli yleisin itsensä vahingoittamisen aiheuttaja 10-24-vuotiaiden keskuudessa. Parasetamolimyrkytys on yleisin akuutin maksan vajaatoiminnan (ALF) syy.

Parasetamolin yliannostuksen vähentämiseksi Isossa-Britanniassa säädettiin vuonna 1998 lainsäädäntö, jolla rajoitettiin yhdellä ostokerralla ostettavien tablettien määrää: Nykyisin 16 tablettia (apteekeissa jopa 32 tablettia). Lisäksi parasetamolia toimitettiin läpipainopakkauksissa, jolloin varsinaisten tablettien saaminen kesti kauemmin.

Pakkauskoon rajoittaminen on vähentänyt yliannostusten kokoa sekä kuolemantapausten ja maksansiirtojen määrää Englannissa ja Walesissa mutta ei Skotlannissa. Jotkut kirjoittajat ovat kuitenkin kiistäneet vähenemisen.

On tärkeää muistaa, että terapeuttisessa määrin käytettynä parasetamoli on yleensä turvallinen ja tehokas. Kuitenkin >100mg/kg tai >4 g:n ottamisen päivässä muutaman päivän ajan on tiedetty johtavan maksatoksisuuteen.

Parasetamolin yliannostus voi tapahtua tahallisesti ja vahingossa – jälkimmäinen johtuu siitä, että yhdistelmävalmisteita on saatavana tiskin ulkopuolella runsaasti. Myös lapsilla esiintyy usein tapaturmaisia myrkytystapauksia.

Myrkyllisyys

Vaikka parasetamoli voi aiheuttaa vakavia tai kuolemaan johtavia haittavaikutuksia monille aikuisille jo noin 150 mg/kg:ssa. Potilaiden välillä on huomattavaa vaihtelua, joka riippuu iästä, terveydentilasta ja parasetamolin kanssa otetuista aineista.

Taso on korkeampi pienillä lapsilla.

On olemassa teoreettinen argumentti lisääntyneestä riskistä entsyymi-induktion tai vähäisten glutationivarastojen yhteydessä. On olemassa tapausselostuksia kroonista alkoholismia sairastavista, jotka ovat ottaneet suhteellisen pieniä yliannoksia tai jopa terapeuttisia annoksia parasetamolia ja joille on kehittynyt maksan vajaatoiminta. Näiden tapauskertomusten lähempi tarkastelu osoittaa kuitenkin joitakin epäjohdonmukaisuuksia ja viittaa siihen, että on epäselvää, antavatko ne kaikki mitään merkittävää näyttöä hypoteesin tueksi. Eräässä kirjallisuuskatsauksessa päädyttiin siihen, että oli vain vähän hyvälaatuista kliinistä näyttöä siitä, että jokin ihmisryhmä olisi muita suuremmassa maksavaurion riskissä.

Patofysiologia

Oraalisesti otettuna parasetamoli imeytyy hyvin mahalaukusta ja ohutsuolesta. Se saavuttaa huippupitoisuuden plasmassa yhdessä tunnissa, mutta tämä voi kestää 30 minuuttia, jos se otetaan nestemäisessä tai nopeasti imeytyvässä muodossa. Se inaktivoituu pääasiassa maksassa konjugoitumalla, jolloin syntyy kaksi metaboliittia; glukuronidi tai sulfaatti. Sen jälkeen se erittyy munuaisten kautta virtsaan.

• Yliannostuksen yhteydessä maksan konjugaatio estyy, jolloin parasetamoli metaboloituu vaihtoehtoista reittiä pitkin.
• Tällöin syntyy myrkyllinen metaboliitti, N-asetyyli-p-bentsokinoni-imiini (NAPQI), joka itse inaktivoituu glutationin toimesta, mikä estää nopeasti haittojen syntymisen.
• Kun glutationivarastot tyhjenevät alle noin 30 %:iin, NAPQI reagoi solun nukleofiilisten osien kanssa, mikä johtaa nekroosiin. Nekroosia esiintyy maksassa ja munuaistubuluksissa.

Toksisuuden on ajateltu lisääntyvän potilailla, joilla P450-järjestelmä indusoituu lääkkeiden, kuten rifampisiinin, fenobarbitaalin, fenytoiinin, karbamatsepiinin ja alkoholin avulla. Näin voi tapahtua potilailla, joilla on vähäiset glutationivarastot, seuraavien syiden seurauksena:

• Geneettinen vaihtelu.
• HIV-positiivinen status.
• alaravitsemus.
• alkoholiin liittyvä tai muu maksasairaus.

Viimeaikaisessa työssä on kuitenkin kyseenalaistettu se, onko P450-järjestelmän induktiolla mitään vaikutusta parasetamolin toksisuuteen.

Pediatriset potilaat (alle 5-vuotiaat) näyttävät selviytyvän paremmin parasetamolimyrkytyksen jälkeen, mikä saattaa johtua suuremmasta kyvystä konjugoitua sulfaatin kanssa, tehostetusta NAPQI:n detoksifikaatiosta tai suuremmista glutationivarastoista. Ei kuitenkaan pidä olettaa, että lasten hoidon pitäisi olla erilaista kuin aikuisten, sillä mikään kontrolloitu tutkimus ei ole tukenut mitään vaihtoehtoista lastenhoitoa.

Kliiniset piirteet

• Potilaat ovat usein ensimmäiset 24 tuntia oireettomia tai heillä on epäspesifisiä vatsaoireita (kuten pahoinvointia ja oksentelua).
• Maksanekroosi alkaa kehittyä 24 tunnin kuluttua (kohonneet transaminaasit, oikean yläkvadrantin kipu ja keltaisuus), ja se voi edetä akuuttiin maksan vajaatoimintaan.
• Potilaille voi myös kehittyä:
  • Enkefalopatia.
  • Oliguria.
  • Hypoglykemia.
  • Munuaisten vajaatoiminta – ilmenee yleensä noin kolmantena päivänä.
  • Maitohappoasidoosi.

Arviointi

Historia

• Tablettien lukumäärä, formulaatio, mahdolliset samanaikaiset tabletit (sisällyttäkää aineisiin myös kasviperäiset lääkevalmisteet, kuten mäkikuisma – entsyymi-induktori).
• Yliannostuksen ajankohta.
• Suicide risk – was a note left?
• A any alcohol taken. Akuutti alkoholin nauttiminen saattaa estää maksaentsyymejä ja vähentää toksiini NAPQI:n tuotantoa, kun taas krooninen alkoholismi saattaa lisätä sitä (joskin näitä huolenaiheita tukeva näyttöpohja on pikemminkin teoreettinen kuin kokemukseen perustuva).

Tutkimus

• Yleensä löydettävää on hyvin vähän, kunnes potilaalle kehittyy ALF.
• Jos ALF kehittyy, voidaan havaita seuraavaa: keltaisuutta, maksaläppää, enkefalopatiaa ja arkaa hepatomegaliaa.

Tutkimukset

• Paracetamolipitoisuus: Ota parasetamolipitoisuus neljä tuntia nauttimisen jälkeen tai heti, kun potilas saapuu paikalle, jos:
• Yliannostuksen kesto on yli neljä tuntia.
• Porrastettu yliannostus (porrastetuissa yliannostuksissa taso ei ole tulkittavissa muuten kuin nauttimisen vahvistamiseksi).
• U&E, kreatiniini – munuaisten vajaatoiminnan etsimiseksi ja lähtötilanteen selvittämiseksi.
• LFT-arvot: voivat olla normaalit, jos potilas saapuu varhaisessa vaiheessa, mutta ne voivat nousta niin, että ALT-arvo nousee tasolle, jossa se on >1000 IU/L. Tämä on entsyymiarvo, joka otetaan osoittamaan maksatoksisuutta.
• Glukoosi: hypoglykemia on yleistä maksanekroosissa – kapillaariveren glukoosi on tarkistettava tunneittain.
• Hyytymisnäyte: protrombiiniaika on paras maksan vajaatoiminnan vaikeusasteen indikaattori, ja INR-arvo on tarkistettava 12-tunnin välein.
• Arteriaaliset verikaasut; asidoosia voi esiintyä jo hyvin varhaisessa vaiheessa, silloinkin kun potilas ei ole oireinen. Sitä esiintyy jopa 10 %:lla ALF-potilaista.
• FBC- ja salisylaattipitoisuuksia ei vaadita rutiininomaisesti.

Jatkuvissa tutkimuksissa tutkitaan toksisuuden biomarkkereiden käyttöä tarkemman ennusteen tekemiseksi parasetamolin yliannostuksesta, jotta voitaisiin päästä eroon tiedoista, jotka koskevat nauttimisesta kulunutta aikaa ja alkuperäistä annosta (ja jotka usein saadaan potilaalta itseltään tai kolmansilta tahoilta, ja ne voivat olla hyvin epätarkkoja).

Hoito

Mahdollisesti myrkyllisen aineannoksen edellisen tunnin aikana nauttineen henkilön välitöntä hoitoa käsitellään erillisessä Akuutti myrkytys – Yleiset toimenpiteet -artikkelissa.

Lääkkeiden ja terveydenhuollon tuotteiden sääntelyvirasto (MHRA) muutti syyskuussa 2012 parasetamolin yliannostuksen hoitoa koskevia ohjeita. Niitä on yksinkertaistettu huomattavasti, ja ne sisältävät päivitetyn yhden linjan nomogrammin.

On huomattava, että tämä nomogrammi on erittäin konservatiivinen ja että parasetamolin yliannostuksen hoidosta ei ole kansainvälisesti päästy yksimielisyyteen.

Kaikkien potilaiden, joiden ajoitetun plasman parasetamolipitoisuus piirtyy 100 mg/l:n välille 4 tunnin ja 15 mg/l:n välille 15 tunnin kuluttua ottamisesta piirretylle viivan päälle tai sen yläpuolelle, on saatava asetyylikysteiinia. Tämä pätee riippumatta siitä, onko heillä mahdollisesti hepatotoksisuuden riskitekijöitä.

Jos nauttimisen ajankohdasta on epäselvyyttä (mukaan lukien porrastettu yliannostus tunnin tai useamman tunnin aikana), asetyylikysteiiniä on annettava viipymättä. Hoidon nomogrammiin ei tarvitse viitata.

Paracetamolimyrkytyksistä, jotka liittyvät modifioidusti vapautuvaan parasetamoliin, laskimoon annettavaan parasetamoliin, massiivisiin parasetamoliannoksiin (>1 g/kg) ja usean lääkkeen yliannostukseen, on mahdollisuuksien mukaan keskusteltava toksikologian asiantuntijan kanssa.

Viittaa teho-osastolle, jos kyseessä on fulminantti maksan vajaatoiminta – N-asetyylikysteiinillä (NAC) hoidetut lääketieteelliseen tiimiin ja kaikki para-suicidit psykiatriseen tiimiin.

N-asetyylikysteiinihoito

NAC:n uskotaan toimivan useiden suojamekanismien kautta. Se toimii glutationin esiasteena, mikä edistää jäljelle jääneen parasetamolin normaalia konjugoitumista, ja se myös toimittaa tioleja, jotka toimivat antioksidantteina. Se ehkäisee maksavaurioita lähes 100-prosenttisesti, kun sitä annetaan kahdeksan tunnin kuluessa nauttimisesta. Kahdeksan tunnin jälkeen teho vähenee jyrkästi.

Kolme peräkkäistä laskimonsisäistä infuusiota on annettava seuraavasti: