Parasetamoli

Asetamoli (parasetamoli)
4-(Asetyyliamino)fenoli
CAS-numero	ATC-koodi N02BE01
Kemiallinen kaava	C8H9NO2
Molekyylipaino	151.17
Hyötyosuus	lähes 100 %
Metabolia	hepaattinen
Eliminoitumisen puoliintumisaika	1-4 tuntia
erittyminen	munuainen
Raskausluokka	B (USA) A (Aus)
Fysikaaliset ominaisuudet
Sulamispiste	169°C
Tiheys	1.263 g/cm3
Liukoisuus veteen	1.4 g/100 ml (20°C) liukenee myös etanoliin
RTECS-numero	AE4200000

Asetaminofeeni (KÄYTTÖTUNNUS) eli parasetamoli (kansainvälinen yleisnimi) on suosittu analgeettinen (kipua hillitsevä) ja antipyreettinen (kuumetta alentava) lääkeaine, jota käytetään päänsärkyjen hoitoon, kuumeen ja pienten särkyjen, kuten nivel- ja lihaskivun, lievittämiseen. Se on tärkeä ainesosa lukuisissa flunssalääkkeissä ja monissa reseptilääkkeissä. Kun sitä käytetään vastuullisesti tavanomaisin annoksin, sitä pidetään tehokkaana ja turvallisena, mutta sen laajan saatavuuden ja kapean terapeuttisen indeksin vuoksi tahattomat tai tahalliset yliannostukset eivät ole harvinaisia. (Katso myrkyllisyys jäljempänä.)

Asetaminofeeni on orgaaninen yhdiste, joka estää prostagladiinien synteesiä keskushermostossa, mikä nostaa elimistön kipukynnystä, ja vaikuttaa lisäksi aivojen lämpötilaa säätelevään keskukseen, mikä alentaa kuumetta. Sen tarkka mekanismi tunnetaan vielä huonosti. Toisin kuin muilla yleisillä kipulääkkeillä, kuten aspiriinilla ja ibuprofeenilla, parasetamolilla ei ole tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia, joten se ei kuulu ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden eli NSAID-lääkkeiden ryhmään. Normaaliannoksina parasetamoli ei todennäköisesti ärsytä vatsan limakalvoja ja aiheuta mahahaavaa, eikä se vaikuta veren hyytymiseen, munuaisiin tai sikiön valtimotiehyeen (kuten NSAIDit voivat). Se on mahdollinen vaihtoehto henkilöille, jotka ovat allergisia tulehduskipulääkkeille tai jotka käyttävät antikoagulantteja.

Tietenkin parasetamolin kaltaisen kipulääkkeen käyttö on vain yksi monista lähestymistavoista kivun hoitoon, jonka syyt ja vaikutukset vaihtelevat. Lääkkeettömistä hoidoista ja ennaltaehkäisevistä toimista mainittakoon akupunktio, homeopatia, naturopatia, kiropraktiikka, ruokavaliomuutokset ja ayurveda. Kun otetaan huomioon mielen voima, on olemassa myös erilaisia mielen ja kehon välisiä hoitomuotoja, kuten hypnoosi, biofeedback, meditaatio ja visualisointi. Keskeistä kivun hoidossa on varmasti kivun syyn ymmärtäminen sekä pyrkimys ehkäistä kipua ennen sen syntymistä tai oireiden tunnistaminen ja puuttuminen ongelmaan varhaisessa vaiheessa.

Lisäksi kuin tulehduskipulääkkeet ja toisin kuin opioidianalgeetit, parasetamoli ei aiheuta euforiaa tai muuta mielialaa. Parasetamolin ja tulehduskipulääkkeiden etuna on se, että niihin ei liity fysiologiseen riippuvuuteen, kemialliseen riippuvuuteen, fysiologiseen toleranssiin ja vieroitusoireisiin liittyviä ongelmia.

Sanat parasetamoli ja parasetamoli tulevat molemmat yhdisteen kemiallisista nimistä: N-asetyyli-para-aminofenoli ja para-asetyyli-amino-fenoli.

Historia

Vanhoina ja keskiaikaisina aikoina ainoat tunnetut antipyreettiset aineet olivat pajunkuoren sisältämät yhdisteet (salisiinien nimellä tunnettu kemikaaliperhe, joka johti aspiriinin kehitykseen) ja cinchona-kuoren sisältämät yhdisteet. Cinchona-kuorta käytettiin myös malarialääkkeen kiniinin valmistukseen. Kiniinillä itsellään on myös kuumetta alentavia vaikutuksia. Salisiinia ja salisyylihappoa pyrittiin jalostamaan ja eristämään koko 1800-luvun puolivälin ja lopun ajan.

Kun cinchona-puu kävi vähiin 1880-luvulla, alettiin etsiä vaihtoehtoja. 1880-luvulla kehitettiin kaksi kuumelääkettä: asetanilidi vuonna 1886 ja fenasetiini vuonna 1887. Tähän mennessä Harmon Northrop Morse oli jo syntetisoinut asetaminofeenin pelkistämällä p-nitrofenolia tinalla jääetikkahapossa. Vaikka tämä tehtiin ensimmäisen kerran vuonna 1873, asetaminofeenia ei käytetty lääketieteellisesti vielä kahteen vuosikymmeneen. Vuonna 1893 asetaminofeeni löydettiin fenasetiinia käyttäneiden henkilöiden virtsasta, ja se oli tiivistetty valkoiseksi, kiteiseksi yhdisteeksi, jolla oli karvas maku. Vuonna 1899 asetaminofeenin havaittiin olevan asetanilidin metaboliitti. Tämä löytö jätettiin tuolloin suurelta osin huomiotta.

Vuonna 1946 Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs myönsi New Yorkin kaupungin terveysministeriölle apurahan kipulääkkeisiin liittyvien ongelmien tutkimiseksi. Bernard Brodie ja Julius Axelrod saivat tehtäväkseen tutkia, miksi muut kuin aspiriinilääkkeet liittyivät methemoglobinemian, ei-tappavan veritilan, kehittymiseen. Vuonna 1948 Brodie ja Axelrod yhdistivät asetanilidin käytön methemoglobinemiaan ja totesivat, että asetanilidin analgeettinen vaikutus johtui sen aktiivisesta metaboliitista asetaminofeenista. He kannattivat parasetamolin (paracetamolin) käyttöä, koska sillä ei ollut asetanilidin myrkyllisiä vaikutuksia (Brodie ja Axelrod 1948).

Tuote tuli myyntiin Yhdysvalloissa vuonna 1955 tuotenimellä ”Tylenol”.

Vuonna 1956 500 mg:n asetaminofeenitabletit tulivat myyntiin Yhdistyneessä kuningaskunnassa tuotenimellä ”Panadol®”, jota valmisti Frederick Stearns & Co, joka oli Sterling Drug Inc:n tytäryhtiö. Panadol® oli alun perin saatavilla vain reseptillä kivun ja kuumeen lievittämiseen, ja sitä mainostettiin ”vatsaystävällisenä”, koska muut tuon ajan kipulääkkeet sisälsivät aspiriinia, joka on tunnettu vatsaa ärsyttävä aine. Kesäkuussa 1958 julkaistiin lasten valmiste, ”Panadol Elixir®”.

Vuonna 1963 parasetamoli lisättiin brittiläiseen farmakopeaan, ja se on siitä lähtien saavuttanut suosiota kipulääkkeenä, jolla on vain vähän sivuvaikutuksia ja vähän yhteisvaikutuksia muiden lääkeaineiden kanssa.

Asetaminofeenin yhdysvaltalainen patentti on rauennut, ja lääkkeen geneeriset versiot ovat laajalti saatavilla vuoden 1984 lääkkeiden hintakilpailua ja patenttien voimassaoloajan palauttamista koskevan lain (Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984) nojalla, vaikka tietyt Tylenol-valmisteet ovatkin suojattuja vuoteen 2007 asti. Yhdysvaltain patentti 6,126,967, joka on jätetty 3. syyskuuta 1998, myönnettiin ”Extended release acetaminophen particles.”

Available forms

”Panadol”, jota markkinoidaan Euroopassa, Aasiassa, Australiassa ja Oseaniassa, on laajalti saatavilla oleva tuotemerkki, jota myydään yli 80 maassa. Pohjois-Amerikassa parasetamolia myydään geneerisessä muodossa tai useilla kauppanimillä: esimerkiksi ”Tylenol” (McNeil-PPC, Inc.), ”Anacin-3” ja ”Datril”. Joissakin valmisteissa parasetamoli on yhdistetty opioidi kodeiiniin, jota kutsutaan joskus nimellä ”co-codamol” (BAN). Yhdysvalloissa tätä markkinoidaan nimillä ”Tylenol 1”, ”Tylenol 2”, ”Tylenol 3” ja ”Tylenol 4”, ja sitä on saatavilla vain reseptillä. Yhdistyneessä kuningaskunnassa ja monissa muissa maissa tätä yhdistelmää markkinoidaan nimillä ”Tylex CD” ja ”Panadeine”. Muita nimiä ovat ”Captin”, ”Disprol”, ”Dymadon”, ”Fensum”, ”Hedex”, ”Mexalen”, ”Nofedol”, ”Pediapirin” ja ”Perfalgan”. Parasetamolia yhdistetään myös oksikodoniin ja sitä markkinoidaan Yhdysvalloissa nimellä ”Percocet.”

Se annetaan yleisesti tabletteina, nestemäisenä suspensioina tai peräpuikkoina. Yleinen aikuisten annos on 500 mg – 1000 mg neljä kertaa päivässä. Suositeltu enimmäisvuorokausiannos, aikuisille, on 4 grammaa. Annokset, jotka ylittävät 150 mg/kg tai 7,5 g aikuiselle, aiheuttavat todennäköisesti maksatoksisuutta (maksavaurioita).Suositelluilla annoksilla parasetamolia pidetään turvallisena lapsille ja imeväisille sekä aikuisille.

Asetaminofeenin laajan saatavuuden vuoksi sen tehoa usein aliarvioidaan.

VAikutusmekanismi

Asetaminofeenilla on jo pitkään epäilty olevan samankaltainen vaikutusmekanismi kuin aspiriinilla rakenteen samankaltaisuuden vuoksi. Toisin sanoen on oletettu, että parasetamoli vaikuttaa vähentämällä kipu- ja kuumeprosesseihin osallistuvien prostaglandiinien tuotantoa estämällä syklo-oksygenaasi-entsyymiä (COX).

Asperiinin ja parasetamolin vaikutuksissa on kuitenkin merkittäviä eroja. Prostaglandiinit osallistuvat tulehdusreaktioon, mutta parasetamolilla ei ole merkittävää anti-inflammatorista vaikutusta. Lisäksi COX tuottaa myös tromboksaaneja, jotka edistävät veren hyytymistä – aspiriini vähentää veren hyytymistä, mutta parasetamoli ei. Lopuksi, aspiriinilla ja muilla tulehduskipulääkkeillä on yleisesti haitallisia vaikutuksia mahalaukun limakalvoon, jossa prostaglandiinit toimivat suojaavana tekijänä, mutta parasetamoli on turvallinen.

Vaikka aspiriini toimii COX:n peruuttamattomana estäjänä ja salpaa suoraan entsyymin aktiivisen paikan, Boutaud ja muut (2002) havaitsivat, että parasetamoli salpaa COX:n epäsuorasti ja että tämä esto on tehoton peroksidien läsnä ollessa. Tämä saattaa selittää, miksi parasetamoli tehoaa keskushermostossa ja endoteelisoluissa mutta ei verihiutaleissa ja immuunisoluissa, joissa on runsaasti peroksideja.

Swierkosz ym. (2002) raportoivat tietoja, jotka viittaavat siihen, että parasetamoli salpaa valikoivasti COX-entsyymin muunnelmaa, joka eroaa tuolloin tunnetuista muunnelmista COX-1 ja COX-2. Tätä entsyymiä kutsutaan nyt COX-3:ksi. Sen tarkka vaikutusmekanismi tunnetaan vielä huonosti, mutta tulevat tutkimukset voivat antaa lisätietoa sen toiminnasta.

Aineenvaihdunta

Asetaminofeeni metaboloituu pääasiassa maksassa, jossa suurin osa siitä muuttuu inaktiivisiksi yhdisteiksi konjugoitumalla sulfaatin ja glukuronidin kanssa ja erittyy sitten munuaisten kautta. Vain pieni osa metaboloituu maksan sytokromi P450 -entsyymijärjestelmän kautta. Parasetamolin toksiset vaikutukset johtuvat vähäisestä alkyloivasta metaboliitista (N-asetyyli-p-bentsokinoni-imiini), ei itse parasetamolista tai mistään sen päämetaboliitista. Tämä myrkyllinen metaboliitti reagoi sulfhydryyliryhmien kanssa. Tavanomaisilla annoksilla se detoksifioituu nopeasti yhdistymällä peruuttamattomasti glutationin sulfhydryyliryhmän kanssa, jolloin syntyy myrkytön konjugaatti, joka lopulta erittyy munuaisten kautta.

Kivun hoito

Koska kivun syyt ja vaikutukset ovat moninaiset, myös hoidot vaihtelevat sekä akuutin että kroonisen kivun osalta. Parasetamolin kaltaisen kipulääkkeen käyttö on vain yksi lähestymistapa, jota voidaan käyttää yksin tai yhdessä muiden hoitojen kanssa. ”Vaihtoehtoinen lääketiede” on laaja kategoria, joka sisältää hoitoja (ja ennaltaehkäiseviä toimia), joita yleensä pidetään tavanomaisen länsimaisen lääketieteen ulkopuolella, kuten akupunktio, homeopatia, naturopatia ja kiropraktiikka. Ayurveda on lääketieteellinen lähestymistapa, jonka juuret ovat vedalaisessa kulttuurissa. ”Täydentävä lääketiede” sisältää hoitoja tai terapiaa, joita tehdään yhdessä tavanomaisen lääketieteen kanssa, kuten esimerkiksi akupunktion käyttäminen kivun lievittämiseen leikkauksen aikana nukutusaineiden sijasta. ”Kokonaisvaltainen lääketiede” (mieli ja keho) pyrkii hoitamaan koko ihmistä ja ottamaan huomioon fyysisen kehon tai niiden elinten lisäksi, joissa oireet ilmenevät, myös henkiset, emotionaaliset ja hengelliset näkökohdat. Se sisältää hoitomuotoja, kuten hypnoosia, meditaatiota, rentoutumistekniikoita ja visualisointia. Ne hoidot, jotka tukeutuvat kehon omiin parantaviin voimiin, voidaan niputtaa luokkaan ”luonnonlääketiede”, ja niihin kuuluvat yrttilääkkeet sekä ruokavalio- ja vesihoidot.

Mieli voi olla tehokas väline, ellei jopa tehokkain väline, kivun käsittelyssä. Jotkut yksilöt oppivat jopa käymään läpi leikkauksen ilman nukutusta. Lisäksi joskus kipu voi johtua mielen ja kehon epäyhtenäisyydestä, kuten päänsärystä, joka syntyy, kun henkilö on mukana yhdessä toiminnassa, mutta keskittyy ja murehtii jotain aivan muuta tai kaukana olevaa. Näin ollen on tärkeää ottaa huomioon ihmisenä olemisen sisäiset näkökohdat, kun käsitellään kipua.

Kivun syyn ymmärtäminen on olennaisen tärkeää ongelman käsittelyssä. Kipu on merkki kehossa vallitsevasta disharmoniasta. Kipulääkkeiden käyttö oireiden peittämiseksi puuttumatta niiden syyhyn voi johtaa kroonisiin tiloihin. Keskeistä on myös ennaltaehkäisevien toimenpiteiden toteuttaminen ennen kivun ilmaantumista tai oireiden varhainen tunnistaminen ja ongelman ennaltaehkäisy.

Myrkyllisyys

Yleiskatsaus

Asetaminofeenilla on kapea terapeuttinen indeksi. Tämä tarkoittaa, että tavanomainen annos on lähellä yliannostusta, mikä tekee siitä suhteellisen vaarallisen aineen.

Asetaminofeenin yli 10 gramman kerta-annokset tai yli 5 gramman krooniset annokset vuorokaudessa hyvin ravitsemattomalla alkoholin käyttäjällä, joka ei käytä alkoholia, tai yli 4 grammaa vuorokaudessa huonosti ravitsemattomalla alkoholin käyttäjällä, voivat aiheuttaa merkittäviä maksavaurioita. Ilman oikea-aikaista hoitoa parasetamolin yliannostus voi johtaa maksan vajaatoimintaan ja kuolemaan muutamassa päivässä. Koska lääkettä on laajalti saatavilla reseptivapaasti, sitä käytetään joskus itsemurhayrityksissä.

Asetaminofeenia ei pidä ottaa alkoholinkäytön jälkeen, koska maksa ei pysty alkoholin hajotessa hävittämään asetaminofeenia kunnolla, mikä lisää maksatoksisuuden riskiä.

Vastuullisesti käytettynä asetaminofeeni on yksi turvallisimmista kipulääkkeistä. Lääkkeellä ei ole vaikutuksia syklo-oksygenaasijärjestelmään, joten se ei aiheuta vammoja ruokatorveen, mahalaukkuun, ohutsuoleen tai paksusuoleen, toisin kuin NSAID-lääkkeet. Lisäksi potilaat, joilla on munuaissairaus, voivat ottaa parasetamolia, kun taas tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa akuuttia munuaisten vajaatoimintaa tietyillä potilailla. Parasetamolista puuttuvat myös lääkkeiden yhteisvaikutuksiin liittyvät ongelmat. Kipua lievittävä teho vastaa ei-tulehduksellisissa tiloissa tulehduskipulääkkeitä, kunhan parasetamoliannos on riittävä. Yksi gramma parasetamolia kolme kertaa päivässä vastaa NSAID-lääkkeiden antamaa analgesiaa esimerkiksi nivelrikossa. Kun yhdistelmää annetaan yhdessä amitriptyliinin kanssa, 50 mg kahdesti päivässä, yhdistelmä on yhtä tehokas kuin parasetamoli ja kodeiini, mutta se ei menetä analgeettista tehoaan ajan mittaan, kuten huumausaineiden krooninen käyttö. Toisin kuin aspiriini, parasetamoli ei lisää Reyen oireyhtymän riskiä virussairauksia sairastavilla lapsilla. Nämä tekijät ovat tehneet parasetamolista sairaalapotilaiden ensisijaisen kipulääkkeen lievään ja keskivaikeaan kipuun, ja se on johtava kipulääke avohoitokäytössä.

Asetamoli on erittäin myrkyllistä kissoille, eikä sitä pidä antaa niille missään olosuhteissa. Kaikki tapaukset, joissa epäillään nielemistä, on vietävä välittömästi eläinlääkärille dekontaminaatiota varten.

Toksisuuden mekanismi

Kuten edellä mainittiin, parasetamoli muuttuu enimmäkseen inaktiivisiksi yhdisteiksi konjugoitumalla sulfaatin ja glukuronidin kanssa, ja pieni osa metaboloituu sytokromi P450 -entsyymijärjestelmän kautta. Sytokromi P450-järjestelmä hapettaa asetaminofeenin tuottaen erittäin reaktiivisen välimetaboliitin, N-asetyyli-p-bentsokinoni-imiinin (NAPQI). Normaalioloissa NAPQI detoksifioidaan konjugoitumalla glutationin kanssa.

Asetaminofeenin myrkyllisyystapauksissa sulfaatti- ja glukuronidireitit kyllästyvät, ja lisää asetaminofeenia siirtyy sytokromi P450 -järjestelmään tuottamaan NAPQI:tä. Tämän jälkeen hepatosolujen glutationivarastot ehtyvät, ja NAPQI voi vapaasti reagoida solukalvomolekyylien kanssa, mikä johtaa laajamittaiseen hepatosyyttien vaurioitumiseen ja kuolemaan, mikä kliinisesti johtaa akuuttiin maksanekroosiin. Eläinkokeissa 70 prosenttia maksan glutationista on tyhjennettävä, ennen kuin maksatoksisuutta ilmenee.

Toksisuuden riskitekijät

Parasetamolin toksinen annos vaihtelee suuresti. Aikuisilla yli 10 grammaa tai 140 mg/kg suuruisilla kerta-annoksilla on kohtuullinen todennäköisyys aiheuttaa toksisuutta. Aikuisilla yli 25 gramman kerta-annoksilla on suuri tappavan vaikutuksen riski. Myrkyllisyyttä voi esiintyä myös silloin, kun useat pienemmät annokset 24 tunnin sisällä ylittävät nämä tasot, tai jopa pienempien annosten kroonisessa nauttimisessa. Lasten tahaton parasetamolin yliannostus aiheuttaa kuitenkin harvoin sairastumista tai kuolemaa. Tämä saattaa osittain johtua lasten kypsymättömästä sytokromi P450 (CYP) -entsyymijärjestelmästä. Liiallinen alkoholin käyttö voi heikentää maksan toimintaa ja lisätä parasetamolin mahdollista myrkyllisyyttä. Tästä syystä krapulaan suositellaan muita kipulääkkeitä, kuten aspiriinia tai ibuprofeenia.

Jotkut henkilöt ovat herkempiä maksatoksisuudelle, jolloin toksiset annokset voivat olla jo 4 g/vrk ja kuolema jo 6 g/vrk. Paastoaminen on riskitekijä, mahdollisesti maksan glutationivarastojen ehtymisen vuoksi. On hyvin dokumentoitu, että CYP2E1-induktorin isoniatsidin samanaikainen käyttö lisää maksatoksisuuden riskiä, vaikka on epäselvää, liittyykö CYP2E1-induktio tässä tapauksessa maksatoksisuuteen (Crippin 1993; Nolan ym. 1994). Krooninen alkoholismi, joka myös indusoi CYP2E1:tä, lisää tunnetusti myös asetaminofeenin aiheuttaman hepatotoksisuuden riskiä (Zimmerman & Maddrey 1995). Myös muiden CYP-entsyymejä indusoivien lääkkeiden, kuten epilepsialääkkeiden (mukaan lukien karbamatsepiini, fenytoiini, barbituraatit jne.) samanaikaisen käytön on raportoitu olevan riskitekijä.

Oireet ja vauriot

Psetaminofeenin yliannostuksen saaneilla henkilöillä ei yleensä ole spesifisiä oireita ensimmäisten 24 tunnin aikana. Vaikka anoreksia, pahoinvointi, oksentelu ja diaforeesi ovat aluksi yleisiä, nämä oireet häviävät useiden tuntien kuluttua. Kun nämä epäspesifiset oireet ovat hävinneet, yksilöt tuntevat olonsa yleensä paremmaksi ja saattavat uskoa, että pahin on ohi. Jos myrkyllinen annos on imeytynyt, tämän lyhyen suhteellisen hyvänolon tunteen jälkeen yksilölle kehittyy selvä maksan vajaatoiminta. Massiivisissa yliannostuksissa voi esiintyä kooma ja metabolinen asidoosi ennen maksan vajaatoimintaa.

Vahinkoja tapahtuu yleensä hepatosyyteissä, kun ne metaboloivat parasetamolia. Kuitenkin myös akuuttia munuaisten vajaatoimintaa voi esiintyä. Tämä johtuu yleensä joko hepatorenaalisesta oireyhtymästä tai monen elimen vajaatoiminnasta. Akuutti munuaisten vajaatoiminta voi olla myös toksisuuden ensisijainen kliininen oire. Näissä tapauksissa on mahdollista, että myrkyllistä metaboliittia tuotetaan enemmän munuaisissa kuin maksassa.

Parasetamolin ennuste vaihtelee annoksesta ja asianmukaisesta hoidosta riippuen. Joissakin tapauksissa massiivinen maksanekroosi johtaa fulminanttiin maksan vajaatoimintaan, jonka komplikaatioina esiintyy verenvuotoa, hypoglykemiaa, munuaisten vajaatoimintaa, maksan enkefalopatiaa, aivoturvotusta, sepsistä, useiden elinten vajaatoimintaa ja kuolemaa päivien kuluessa. Monissa tapauksissa maksan nekroosi voi kulkea loppuun, maksan toiminta voi palautua, ja potilas voi selvitä hengissä maksan toiminnan palautuessa normaaliksi muutamassa viikossa.

Diagnostiikka

Maksatoksisuuden oireet voivat kehittyä yhdestä neljään vuorokaudessa, vaikkakin vaikeissa tapauksissa ne voivat ilmetä 12 tunnissa. Oikean yläneljänneksen yläosan arkuutta voi esiintyä. Laboratoriotutkimukset voivat osoittaa merkkejä massiivisesta maksan nekroosista, jossa aspartaattitransaminaasi (AST), alaniinitransaminaasi (ALT) ja bilirubiini ovat koholla ja hyytymisajat ovat pidentyneet (erityisesti protrombiiniaika on koholla). Parasetamolin yliannostuksen jälkeen, kun AST- ja ALT-arvot ylittävät 1000 IU/L, voidaan todeta parasetamolin aiheuttama hepatotoksisuus. AST- ja ALT-arvot voivat kuitenkin ylittää 10 000 IU/L. Yleensä AST on jonkin verran korkeampi kuin ALT asetaminofeenin aiheuttamassa hepatotoksisuudessa.

Saatavilla on lääkkeiden nomogrammeja, jotka arvioivat toksisuusriskin perustuen asetaminofeenin seerumipitoisuuteen tietyllä määrällä tunteja nauttimisen jälkeen. Mahdollisen maksatoksisuuden riskin määrittämiseksi parasetamolipitoisuutta on seurattava vakiomuotoista nomogrammia pitkin. Neljän ensimmäisen tunnin aikana nauttimisen jälkeen mitattu parasetamolipitoisuus saattaa aliarvioida elimistössä olevan määrän, koska parasetamoli saattaa olla vielä imeytymässä ruoansulatuskanavasta. Parasetamolipitoisuuden ottamisen lykkäämistä tämän huomioon ottamiseksi ei suositella, koska anamneesi on näissä tapauksissa usein huono ja toksinen pitoisuus milloin tahansa on syy antaa vastalääkettä. (Ks. jäljempänä.)

Hoito

Komplisoitumattoman parasetamoliyliannostuksen hoito, kuten minkä tahansa muunkin yliannostuksen, on ruoansulatuskanavan puhdistaminen. Lisäksi N-asetyylikysteiinin (NAC) antamisella (joko laskimoon tai suun kautta) on tärkeä merkitys. Lääkärin harkinnanvaraa on paljon ruoansulatuskanavan puhdistamisessa mahahuuhtelulla ja/tai aktiivihiilen antamisella. Parasetamoli imeytyy ruoansulatuskanavasta kokonaan kahdessa tunnissa normaaliolosuhteissa. Tämä hidastuu jonkin verran, kun sitä nautitaan ruoan kanssa. Ipecacilla ei ole merkitystä parasetamolin yliannostuksessa, koska sen aiheuttama oksentelu viivästyttää aktiivihiilen ja (suun kautta otettavan) NAC:n tehokasta antoa. Mahahuuhtelu on hyödyllistä kahden-neljän ensimmäisen tunnin kuluessa parasetamolin nauttimisesta.

Aktiivihiilestä on usein enemmän apua kuin mahahuuhtelusta. Aktiivihiili imee parasetamolia hyvin ja vähentää siten sen imeytymistä ruoansulatuskanavasta. Aktiivihiilen antamiseen liittyy myös pienempi aspiraatioriski kuin mahahuuhteluun. Aiemmin ei haluttu antaa aktiivihiiltä parasetamolin yliannostuksen yhteydessä, koska oltiin huolissaan siitä, että se voi imeä myös NAC:ta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että enintään 39 prosenttia suun kautta annetusta NAC:sta imeytyy, kun niitä annetaan yhdessä. Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että aktiivihiili näyttää vaikuttavan myönteisesti kliiniseen lopputulokseen. Aktiivihiilen antamisesta neljän ensimmäisen tunnin kuluessa parasetamolin yliannostuksesta vallitsee yhtenäinen yksimielisyys; aktiivihiilen antaminen neljän ensimmäisen tunnin jälkeen on kliininen harkinta ja sitä pidetään hyvänlaatuisena hoitona. Jos on syytä epäillä, että muita lääkkeitä on nautittu yhdessä parasetamolin kanssa, aktiivihiiltä on annettava. On olemassa ristiriitaisia suosituksia siitä, pitäisikö suun kautta otettavan NAC:n annostelua muuttaa aktiivihiilen antamisen jälkeen, ja jopa siitä, pitäisikö NAC:n annostelua muuttaa lainkaan.

NAC toimii oletettavasti toimittamalla sulfhydryyliryhmiä reagoimaan myrkyllisen aineenvaihduntatuotteen kanssa niin, että se ei vahingoita soluja. Jos NAC annetaan kahdeksan tunnin kuluessa nauttimisesta, se estää luotettavasti toksisuutta. Jos NAC aloitetaan yli kahdeksan tunnin kuluttua parasetamolin nauttimisesta, sen teho heikkenee jyrkästi, koska toksisten tapahtumien kaskadi maksassa on jo alkanut, ja akuutin maksanekroosin ja kuoleman riski kasvaa dramaattisesti.

Oraalinen NAC (saatavana Yhdysvalloissa nimellä ”Mucomyst®”) on turvallinen lääkeaine, se on indikoitu parasetamolin yliannostuksen hoidossa raskauden aikana, eikä henkeä uhkaavia haittavaikutuksia esiinny. Valmistajan suositus on välttää antamista, jos enkefalopatiaa esiintyy, koska on olemassa teoreettinen huoli siitä, että se voi pahentaa enkefalopatiaa. Suonensisäinen NAC on kaupallisesti saatavilla Yhdysvaltojen ulkopuolella (nimellä ”Parvolex®”). Vuoden 2004 alussa Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkevirasto (Food and Drug Administration) hyväksyi pyrogeenivapaan NAC-valmisteen (Acetadote) jatkuvaan laskimonsisäiseen infuusioon 20 tunnin ajan (kokonaisannos 300 mg/kg) potilailla, jotka joutuvat sairaalaan kymmenen tunnin kuluessa nauttimisesta. Tätä valmistetta on käytetty menestyksekkäästi jo vuosia muissa maissa, kuten Australiassa, Kanadassa ja Isossa-Britanniassa. Suositeltu antotapa on 150 mg/kg:n latausannos infuusiona 15 minuutin aikana, minkä jälkeen infuusiona annetaan 50 mg/kg neljän tunnin aikana; viimeiset 100 mg/kg infusoidaan protokollan jäljellä olevien 16 tunnin aikana. Sairaala-apteekkari voi myös laimentaa suun kautta annettavan formulaation ja steriloida sen suodattimella infuusiokäyttöä varten. Se on hyvä vaihtoehto potilaille, jotka eivät siedä enteraalista NAC:ta tai joille enteraalinen saanti on vasta-aiheista. Laskimonsisäiseen NAC:hen liittyy allergisia reaktioita, kuten anafylaksiaa ja bronkospasmia.

Kliinisessä käytännössä, jos potilas saapuu yli kahdeksan tuntia parasetamolin yliannostuksen jälkeen, aktiivihiilestä ei todennäköisesti ole hyötyä, ja NAC:n käyttö on aloitettava välittömästi. Aikaisemmissa esittelytilanteissa lääkäri voi antaa aktiivihiiltä heti potilaan saavuttua, aloittaa NAC:n antamisen ja odottaa laboratoriosta saatavaa parasetamolipitoisuutta. Jos potilas saapuu alle kahdeksan tuntia parasetamolin yliannostuksen jälkeen, vakavan maksatoksisuuden riski on ollut harvinainen. Jos toisen nautitun lääkkeen vuoksi on tarpeen antaa toistuvia annoksia puuhiiltä, puuhiilen ja NAC:n annokset on porrastettava kahden tunnin välein. NAC on tehokkainta, jos sitä annetaan varhaisessa vaiheessa, mutta sillä on edelleen hyödyllisiä vaikutuksia, jos sitä annetaan vasta 48 tunnin kuluttua parasetamolin nauttimisesta.

Yleensä suun kautta annettavaa NAC:ta annetaan enteraalisesti 140 mg/kg:n aloitusannoksena, jota seuraa 70 mg/kg neljän tunnin välein 17 annoksen ajan. NAC:ta voi olla vaikea antaa sen maun ja taipumuksen aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua vuoksi. Sietokyvyn maksimoimiseksi se voidaan laimentaa 5-prosenttiseksi liuokseksi kaupallisesti saatavilla olevista 10-prosenttisista tai 20-prosenttisista liuoksista.

Laboratoriotutkimusten lähtötilanteessa on otettava huomioon bilirubiini, AST, ALT ja protrombiiniaika (INR:n kanssa). Tutkimukset on toistettava vähintään päivittäin. Kun on todettu, että mahdollisesti toksinen yliannostus on tapahtunut, NAC:n käyttöä on jatkettava koko 17 annoksen ajan, vaikka parasetamolipitoisuus ei olisi enää havaittavissa veressä. Jos maksan vajaatoiminta kehittyy, NAC-valmistetta on jatkettava tavanomaisen 17 annoksen jälkeen, kunnes maksan toiminta paranee tai kunnes potilaalle tehdään maksansiirto.

Parasetamolin yliannostuksen aiheuttama kuolleisuus alkaa nousta kahden vuorokauden kuluttua nauttimisesta, saavuttaa maksiminsa neljäntenä päivänä ja vähitellen laskee sitten. Potilaat, joiden taudinkulku on huono, on tunnistettava varhaisessa vaiheessa ja siirrettävä maksansiirtoon kykenevään keskukseen.

Aksidemia on pahaenteisin indikaattori todennäköisestä kuolleisuudesta ja elinsiirron tarpeesta. Raportoitiin 95 prosentin kuolleisuus ilman elinsiirtoa potilailla, joiden pH oli dokumentoidusti alle 7,30.

Muut huonon ennusteen indikaattorit ovat munuaisten vajaatoiminta, kolmannen tai pahemman asteen maksan enkefalopatia, selvästi kohonnut protrombiiniaika tai protrombiiniajan nousu kolmannesta päivästä neljänteen päivään. Eräässä tutkimuksessa on osoitettu, että tekijä V:n taso, joka on alle 10 prosenttia normaalista, osoitti huonoa ennustetta (91 prosentin kuolleisuus), kun taas tekijä VIII:n ja tekijä V:n suhde alle 30 osoitti hyvää ennustetta (100 prosentin eloonjääminen).

• Boutaud, O., D. M. Aronoff, J. H. Richardson, J. A. Richardson, J. A. Oates, J. A. L. J. Marnett. 2002. Asetaminofeenin soluspesifisyyden määräävät tekijät prostaglandiini H2-syntaasien estäjänä. Proceedings of the National Academy of Sciences 99(10): 7130-35. PMID 12011469. Koko teksti. Haettu 11. helmikuuta 2016.
• Brodie, B. B., and J. Axelrod. 1948. J. Pharmacol. Exp. Ther. 94: 29-38.
• Crippin, J. S. 1993. Parasetamoli-hepatotoksisuus: isoniatsidin voimistuminen. Am J Gastroenterol 88(4): 590-92. PMID 8470644.
• Nolan, C. M., R. E. Sandblom, K. E. Thummel, J. T. Slattery ja S. D. Nelson. 1994. Parasetamolin käyttöön liittyvä maksatoksisuus potilailla, jotka saavat monilääkehoitoa tuberkuloosiin. Chest 105(2): 408-11. PMID 7508362.
• Swierkosz, T. A., L. Jordan, M. McBride, K. McGough, J. Devlin ja R. M. Botting. 2002. Parasetamolin vaikutus syklo-oksygenaaseihin hiiren ja kanin kudos- ja soluhomogenaateissa. Med Sci Monit 8(12): BR496-503. PMID 12503027.
• Zimmerman, H. J., ja W. C. Maddrey. 1995. Asetaminofeenin (parasetamolin) hepatotoksisuus säännöllisen alkoholin käytön yhteydessä: analyysi hoitovirhetapauksista. Hepatology 22(3): 767-73. PMID 7657281.