Perampanel:

Huolimatta parhaasta lääketieteellisestä hoidosta saatavilla olevilla epilepsialääkkeillä noin 20-40 prosenttia epilepsiapotilaista on edelleen refraktorisia saatavilla oleville epilepsialääkkeille.1 Siksi on etsitty uudempia farmakologisia aineita, joilla on uudenlaiset mekanismit. Perampaneeli (Fycompa. Eisai, Inc.) on äskettäin tullut saataville Yhdysvalloissa, ja se on ollut käytössä Saksassa syyskuusta 2012 lähtien. Kolmesta satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta saatujen tietojen perusteella perampaneeli hyväksyttiin vähintään 12-vuotiaiden potilaiden lisähoitoon, jotka sairastavat vähintään 12-vuotiasta osittaista epilepsiaa, johon liittyy tai ei liity sekundaarista yleistymistä.1,2

MEKANISMI

Perampaneelilla on uudenlainen vaikutusmekanismi. Perampaneeli (PER) on luokkansa ensimmäinen suun kautta vaikuttava, selektiivinen, ei-kilpaileva alfa-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihapon (AMPA) reseptoriagonisti.3 AMPA-reseptorit ovat postsynaptisia ionotrooppisia eksitatorisia reseptoreita, joilla on glutamaatin sitoutumispaikkoja.3 AMPA-reseptoreiden ajatellaan osallistuvan kouristuskohtausten induktioon synkronisoimalla eksitatorista glutamatergista signalointia.4 Prekliinisissä tutkimuksissa perampaneelin todettiin ehkäisevän tehokkaasti kohtauksia osittaisten ja yleistyneiden kohtausten malleissa, mukaan lukien: maksimaalinen sähkösokkimalli, audiogeeninen kohtausmalli, pentylenetetratsolin aiheuttama kohtausmalli, amygdaloidin sytytysmalli ja 6 Hz:n sähkösokkimalli.1,4 In vitro perampaneelin havaittiin estävän AMPA-välitteistä solunsisäisen kalsiumin nousua, joka oli pitoisuusriippuvainen ja jonka uskotaan vähentävän hermosolujen herätettävyyttä.4,5 Perampaneelin vaikutus NMDA-reseptoreihin in vitro oli havaittavissa, mutta se ei ollut merkittävä.4 Hiirimalleissa, joissa esiintyi toonis-kloonisia yleisoireisia kohtauksia ja poissaolokohtauksia, PER osoittautui tehokkaammaksi kohtausten ehkäisyssä kuin karbamatsepiini ja natriumvalproaatti, ja synergiasta fenytoiinin, karbamatsepiinin ja valproaatin kanssa oli viitteitä.4

KLINISET TUTKIMUKSET

PER:n hyväksyntää tuettiin pääasiassa kolmella vaiheen kolmosvaiheessa olevalla kliinisellä lääketutkimuksella, jotka yksilöitiin tarkkaan nimillä 304, 305 ja 306. Näitä tutkimuksia käytettiin pienimmän tehokkaan annoksen määrittämiseen ja tehokkaan annosalueen määrittämiseen.7 Kaikissa tutkimuksissa käytettiin koeryhmää, joka koostui potilaista, joilla oli refraktorinen epilepsia yhdestä tai kolmesta epilepsialääkkeestä huolimatta.5,6,7 Kaikkiin tutkimuksiin sisältyi kuuden viikon lähtötilavaihe, jossa kerättiin lähtötilanteen kohtaustietoja, ja sitä seurasi kuuden viikon titrausvaihe ja 13 viikon ylläpitovaihe.5,6,7 Päättymiskohdat olivat 50 prosentin vasteosuus ja prosentuaalinen muutos kohtaustiheydessä.5,6,7

Tutkimus 304. Kolmesataakahdeksankymmentäkahdeksan potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 8 mg:aan perampaneelia päivittäin, 12 mg:aan perampaneelia päivittäin tai lumelääkkeeseen. Kohtaustiheyden prosentuaalinen mediaanimuutos ja 50 prosentin vasteosuus 8 mg:n ryhmässä olivat -26,3 % ja 37,6 % ja -34,5 % ja 36,1 % 12 mg:n ryhmässä, mikä osoitti parannusta lumelääkkeeseen verrattuna.6

Tutkimus 305. Kolmesataakahdeksankymmentäkuusi potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 8 mg:aan perampaneelia vuorokaudessa, 12 mg:aan perampaneelia vuorokaudessa tai lumelääkkeeseen.7 Kohtaustiheyden prosentuaalinen mediaanimuutos ja 50 prosentin vasteasteet olivat -30,5 % ja 33,3 % 8 mg:n annoksella ja -33,9 % ja -17,6 % 12 mg:n annoksella.7 Sekä 8 mg:n että 12 mg:n annoksilla todettiin parannusta lumelääkkeeseen verrattuna.7

Koe 306. Seitsemänsataa kuutta potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1:1:1 2mg, 4mg, 8mg perampaneelia vuorokaudessa tai lumelääkkeeseen.5 Kohtaustiheyden prosentuaalinen mediaanimuutos ja 50 prosentin vasteasteet olivat: -13,6 % ja 20,% 2 mg:n annoksella, -23,3 % ja 28,5 % 4 mg:n annoksella ja -30,8 % ja 34,9 % 8 mg:n annoksella.5 Vasteet olivat merkitseviä lumelääkkeeseen verrattuna 4 mg:n ja 8 mg:n vuorokausiannoksilla.5 2 mg:n annos ei eronnut tilastollisesti lumelääkkeeseen verrattuna.5

Kokonaisuudessaan nämä tutkimukset tukevat PER:n annosvasteista kohtauskuorman vähenemistä annoksilla 4-12 mg vuorokaudessa.

FARMAKOLOGIA

PER:llä on pitkä puoliintumisaika, 70-120 tuntia, mikä mahdollistaa kerran vuorokaudessa annostelun.1,2,5 Suositeltu annos vaihtelee 4-12 mg:n välillä edellä mainittujen kliinisten tutkimusten perusteella.1,2 PER imeytyy nopeasti ja täydellisesti oraalisen annostelun jälkeen.1 Vakiintuneet pitoisuudet plasmassa saavutetaan 14 vuorokauden kuluessa oraalisesta annostelusta.5 Proteiiniin sitoutuminen on 95 %.1 PER:llä on merkittävää metaboliaa p450-järjestelmän kautta, minkä vuoksi PER:n pitoisuudet voivat pienentyä merkittävästi p450-induktoreiden, kuten fenytoiinin tai karbamatsepiinien, läsnä ollessa.1,2 PER:n ei kuitenkaan uskota vaikuttavan muiden epilepsialääkkeiden pitoisuuksiin plasmassa. Eläinmalleissa ei ole havaittu merkittävää vaikutusta hedelmällisyyteen eikä teratogeenisiä vaikutuksia.5 Hoidon aloittaminen perampaneelilla edellyttää vaiheittaista titrausta. PER:n aloitusannos on 2 mg vuorokaudessa potilaille, jotka eivät saa indusoivia AED-lääkkeitä, ja 4 mg vuorokaudessa potilaille, jotka saavat indusoivia lääkkeitä. PER-annosta voidaan nostaa 2 mg viikoittain kokonaisannokseen 12 mg vuorokaudessa siedettävyyden ja kohtausten hallinnan mukaan.2 Titrausta on hidastettava potilailla, jotka ovat iäkkäitä tai joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta.2 PER-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten tai maksan vajaatoiminta.2

HYVINVOINTIVAIKUTUKSET

Haittavaikutukset ovat yhteneviä kuin muillakin antiepilepsialääkkeillä havaittujen haittavaikutusten kanssa, ja ne koostuvat pääasiassa huimauksesta, uneliaisuudesta (somnolenssista), diplomaatiasta (diplopiasta), ataksiasta (ataktisuudesta)2 . Kolmen vaiheen III hoitotutkimuksen aikana yleisimmät hoidon yhteydessä ilmenneet haittavaikutukset olivat huimaus, uneliaisuus, ataksia, päänsärky ja ärtyneisyys.5,6,7 Kohtausten pahenemista, joka määriteltiin >50 %:n lisääntymisenä lähtötilanteeseen verrattuna, havaittiin 8-11 prosentilla potilaista, joita hoidettiin 2-12 mg:lla PER:ää, verrattuna 10-15 prosentin lisääntymiseen lumelääkeryhmissä.5,6 Painon nousua todettiin enemmän kuin lumelääkeryhmässä.6 Painonnousua lukuun ottamatta haittavaikutusten todettiin olevan annosriippuvaisia.5,6,7 Huimaus ja uneliaisuus olivat yleisimpiä haittavaikutuksia, jotka johtivat lääkkeen käytön lopettamiseen tai annoksen pienentämiseen.5,6 Erityisen huomionarvoista on, että ottaen huomioon vaikutusmekanismin, psykiatriset haittavaikutukset eivät sisältäneet käyttäytymistapahtumia, kuten ne, joita on havaittu pcp-myrkytyksen yhteydessä.6 Psykiatrisiin haittavaikutuksiin kuuluivat kuitenkin unettomuus, ahdistuneisuus, aggressiivisuus, sekavuustila ja viha.6 Merkittäviä EKG-muutoksia ei havaittu.5

KERTOMUSTIEDOT AJANKOHTAISISTA TAPAHTUMISTA

Perampaneli oli saatavissa Saksassa ennen Yhdysvaltoja. Varhaiset kokemukset 74 potilaasta, jotka saivat lisäperampaneelia, raportoitiin syyskuusta 2012 kesäkuuhun 2013.8 Tämän populaation todettiin olevan refraktorinen useille muille lääkkeille, epilepsiakirurgialle ja neurostimulaatiolle, ja siihen kuului erityisesti useita kohtaustyyppejä: Tässä vaikeasti reagoivassa populaatiossa kirjoittajat raportoivat 46 prosentin vasteosuuden, joka määriteltiin siten, että kohtaukset vähenivät 50 prosenttia tai enemmän.8 Haittavaikutukset olivat pääasiassa huimausta ja uneliaisuutta, kuten aiemmissa tutkimuksissa oli ennustettu.8

Viime aikoina Krauss ym. raportoivat kokonaisturvallisuustuloksia jatkotutkimukseen 307 osallistuneista potilaista. Tässä tutkimuksessa seurattiin yli 1200 potilasta, jotka olivat aiemmin suorittaneet yhden kolmesta PER:n vaiheen III hoitotutkimuksesta.10 Potilaat titrattiin suurimpaan siedettyyn annokseensa, minkä jälkeen potilaat saivat jatkohoitoa avoimella etiketillä.10 Uusia turvallisuusongelmia ei ilmennyt, ja kohtaustiheyden väheneminen pysyi vakaana potilailla, jotka olivat altistuneet PER:lle jopa kolmen vuoden ajan.10

YHTEENVETO

PER on hiljattain saatavilla oleva epilepsialääke, jolla on uudenlainen toimintamekanismi ja joka on osoittautunut lupaavaksi kliinisissä lääkekokeiluissa ja varhaisvaiheessa tehdyissä tutkimuksissa. Teho on samankaltainen ja haittavaikutukset ovat yhdenmukaiset muiden aiemmin hyväksyttyjen AED-lääkkeiden kanssa.

Michelle L. Dougherty, MD on Capital Institute for Neurosciencesin epilepsia- ja kohtaushäiriöohjelman johtaja Capital Healthissa Penningtonissa, NJ:ssä.

1. Steinhoff, BJ. Perampanelin tehokkuus: A review of pooled data. Epilepsia, 55(suppl1):9-12,2014.
2. Fycompan pakkausseloste
3. Steinhoff, BJ. Johdanto: Perampanel- Uusi vaikutustapa ja uusi vaihtoehto epilepsiapotilaille. Epilepsia. (55 supp. 1) s. 1-2, 2014.
4. Hanada, T. Et al. Perampanel: Uusi, suun kautta vaikuttava, ei-kilpaileva AMPA-reseptoriantagonisti, joka vähentää kohtausaktiivisuutta jyrsijöiden epilepsiamalleissa. Epilepsia. 52: 1331-1340, 2011.
5. Krauss, GL. Et al. Satunnaistettu vaiheen III tutkimus 306: Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures. Neurology, 78: 1408-1415, 2012.
6. French, JA. Et al. Adjunctive perampanel for refractory partial onset seizures: Satunnaistettu vaiheen III tutkimus 304. Neurology, 79: 589-596, 2012.
7. French, JA. Et al. Evaluation of adjunctive perampanel in patients with refractory partial onset seizures: Results of randomized global phase III study 305. Epilepsia 54: 117-125, 2013.
8. Steinhoff, BJ. Et al Ensimmäinen kliininen kokemus perampaneelista- Kork-kokemus 74 potilaalla. Epilepsia 55: 16-18, 2014.
9. Rugg-Gunn, F. Adverse effects and safety profile of perampanel: A review of pooled data. Epilepsia, 55(suppl. 1):13-15,2014.
10. Krauss, GL. Et al. Long term safety of perampanel and seizure outcomes in refractory partial-onset seizures and secondarily generalized seizures: Tuloksia vaiheen III jatkotutkimuksesta 307. **(*):1-11, 2014.