Extrapolation to man
Rak pęcherza moczowego jest głównie chorobą białych mężczyzn związaną z szeregiem czynników ryzyka, w szczególności z umiarkowanym lub ciężkim paleniem tytoniu i zawodowym narażeniem na aminy aromatyczne, takie jak 2-naftyloamina, 4-aminobifenyl, benzydyna, 4,4-metylenobis(2-chloroanilina) i O-toluidyna.471,472 Istnieje również związek z kamicą dróg moczowych i przewlekłymi infekcjami, szczególnie w regionach świata, gdzie infestacje Schistosoma haematobium są powszechne.
Inne czynniki obejmują promieniowanie jonizujące i nadużywanie leków przeciwbólowych zawierających fenacetynę. Chociaż podawanie środków alkilujących w leczeniu choroby nowotworowej zwiększa ryzyko rozwoju kolejnych nowotworów, jedynie stosowanie cyklofosfamidu zostało powiązane ze zwiększeniem częstości występowania neoplazji pęcherza moczowego u ludzi. Jest to związane z dawką kumulacyjną.473,474
Wykazano, że cyklofosfamid może wywoływać neoplazję pęcherza moczowego u zwierząt laboratoryjnych. Zależny od dawki wzrost liczby raków przejściowokomórkowych wykazano u szczurów Sprague-Dawley, którym podawano cyklofosfamid.457 W tym badaniu wykazano, że samce są bardziej wrażliwe na rozwój nowotworów pęcherza moczowego niż samice. Zastosowane dawki były dość niskie i porównywalne z tymi stosowanymi w leczeniu nowotworów u ludzi i być może z tego powodu okresy indukcji były dość długie jak na czynnik genotoksyczny, od około 18 miesięcy do 2 lat.
Gdy cyklofosfamid jest przykładem genotoksycznego leku wywołującego neoplazję pęcherza moczowego występującego zarówno u pacjentów z rakiem, jak i u zwierząt laboratoryjnych, wykazano, że szeroka gama czynników niegenotoksycznych, jak również pewna liczba czynników fizycznych wytwarza lub predysponuje do powstawania nowotworów komórek przejściowych u gryzoni, ale nie w pęcherzu ludzkim. Wykazano, że co najmniej 70 substancji chemicznych wywiera działanie promujące w modelach kancerogenezy pęcherza moczowego u gryzoni.475 Środki te obejmują pewną liczbę soli sodowych i potasowych, sacharynę sodową i inne substancje chemiczne, które są zdolne do wytwarzania kamieni pęcherza moczowego, jeżeli są podawane przez długi czas. Ponadto wykazano, że wiele z tych substancji chemicznych wywołuje neoplazję urotelialną w pęcherzu moczowym gryzoni w długoterminowych badaniach bez wcześniejszej inicjacji.429,476 Żaden z tych ostatnich czynników niegenotoksycznych nie został zidentyfikowany jako rakotwórczy dla ludzkiego pęcherza moczowego. Dokładny mechanizm lub mechanizmy zaangażowane nie zostały w pełni wyjaśnione, chociaż postuluje się, że środki te zwiększają proliferację komórek urotelialnych poprzez czynniki fizyczne, takie jak wysokie pH moczu lub zmiany stężenia jonów sodu, mikrokrystaluria lub inne stałe osady, jak również rozszerzenie pęcherza.416,476
Nowotwory z komórek przejściowych u gryzoni są wyraźnie związane z obecnością kamieni pęcherza moczowego lub innych materiałów obcych w świetle pęcherza. Ścisły związek pomiędzy obecnością kamieni i przedłużającą się hiperplazją z rozwojem neoplazji pęcherza moczowego został ustalony w wielu modelach gryzoni. Na przykład, szczepy szczurów, zwłaszcza BN/Bi Rij i DA/Han, które charakteryzują się wysoką spontaniczną częstością występowania nowotworów pęcherza moczowego, rozwijają je dopiero po dłuższym czasie w połączeniu z wysoką częstością występowania kamicy pęcherza moczowego.462 Ponad 40 lat temu Weil i współpracownicy wykazali, że nowotwory urotelialne indukowane u szczurów leczonych glikolem dietylenowym były ściśle związane z kamicą pęcherza moczowego, a po usunięciu kamieni, ich wypłukaniu i ponownym wszczepieniu do pęcherza moczowego młodych szczurów, powstawały również guzy przejściowe.477 Inni pracownicy wykazali również analogiczne efekty u myszy, którym wszczepiono do pęcherza moczowego różnego rodzaju ciała obce, w tym cholesterol i parafinę.449,451 Chociaż u szczurów leczonych 4-etylosulfonynaftaleno-1-sulfonamidem wystąpiła duża częstość występowania guzów pęcherza moczowego, było to związane z zasadowym odczynem moczu, krystalurią i tworzeniem się kamieni. Kryształy, kamienie i odpowiedź nowotworowa zniknęły, gdy zakwaszenie moczu był produkowany przy użyciu chlorku amonu.478
Innym przykładem jest środek słodzący sacharyna. Sacharyna sodowa powoduje hiperplazję błony śluzowej pęcherza moczowego u szczurów w sposób zależny od dawki, a po długotrwałym podawaniu rozwijają się nowotwory urotelialne.445,479 Jej rola w powstawaniu raków pęcherza moczowego u szczurów pozostaje niejasna. Sacharyna jest jednak słabo metabolizowana i istnieją niewielkie lub żadne dowody na istnienie interakcji genetycznej. Pomimo wyników badań eksperymentalnych, badania epidemiologiczne nie wykazały znaczącego ryzyka związanego z konsumpcją sztucznych słodzików u ludzi.480
Niektóre środki lecznicze stosowane obecnie, takie jak syntetyczny peptydowy antagonista leukotrienów zafirlukast stosowany w leczeniu astmy oraz przeciwzapalny salicylan, olsalazyna, również powodowały neoplazję urotelialną w badaniach rakotwórczości na szczurach w dużych dawkach.481,482 Samce szczurów, którym przez 2 lata podawano olsalazynę w dawce 40-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi, rozwinęły niewielką liczbę raków przejściowokomórkowych. Lek ten powodował znaczną patologię dróg odpływu moczu u szczurów: śródmiąższowe zapalenie nerek, kalcyfikację kanalików, mineralizację i hiperplazję komórek przejściowych. Zafirlukast powodował jedynie brodawczaki komórek przejściowych pęcherza moczowego u samców i samic po 2 latach leczenia dawkami, które stanowiły narażenie prawie 170-200 razy większe niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi. Takie wyniki dotyczące środków niegenotoksycznych mają wątpliwe znaczenie dla pacjentów.
O bardziej niepewnym znaczeniu dla ludzi był rozwój nowotworów pęcherza moczowego wśród innych rodzajów nowotworów w badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach z nowymi agonistami receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów (PPAR) przeznaczonymi do regulacji lipidów.483 Efekt ten jest związany z tymi agonistami, którzy celują w receptor PPARγ obecny w tkance tłuszczowej, komórkach śródbłonka i niektórych komórkach nabłonkowych, z których jedną jest komórka urotelialna.484 Dokładny mechanizm jest niejasny, chociaż wykazano, że leki te modyfikują szereg czynników transkrypcyjnych w komórkach urotelialnych szczurów oraz mechanizmy zaangażowane w regulację równowagi między proliferacją a różnicowaniem.441,485,486 Ponieważ leki te są pozbawione aktywności genotoksycznej, prawdopodobny jest mechanizm pośredni. Cohen argumentował, że w związku z tym, że efekt ten jest większy u samców szczurów niż u samic, nie występuje u myszy i że agoniści ci nie indukują proliferacji urotelialnej, bardziej prawdopodobne jest, że pośredniczy on pośrednio poprzez farmakologicznie wywołane zmiany w składzie moczu szczurów.487
U psów opisywano również nowotwory urotelialne i ogniskową hiperplazję urotelialną w szyi lub okolicy trójdzielnej pęcherza moczowego w następstwie leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.488 Mechanizm tego działania nie jest znany, ale doustne środki antykoncepcyjne nie wywołują takich skutków u gryzoni lub małp, ani nie są zgłaszane u ludzi. Postuluje się, że różny rozwój embrionalny obszaru trójgraniastego i szyi pęcherza może powodować, że są one bardziej wrażliwe na wpływy endokrynologiczne.
W przypadku leków, które wywołują nowotwory pęcherza moczowego w badaniach przedklinicznych, konieczna jest dokładna ocena w celu wyjaśnienia czynników biorących udział w rozwoju hiperplazji i neoplazji urotelialnej. Obejmuje to ocenę potencjału genotoksyczności leku i wszelkich istotnych metabolitów, dokładne badanie wywołanych zmian morfologicznych w drogach odpływu moczu i urotelium w badaniach krótkoterminowych prowadzonych przy użyciu tych samych warunków laboratoryjnych i schematu dawkowania jak w długoterminowych badaniach rakotwórczości. Szczególnie ważne jest poszukiwanie dowodów zapalenia i uszkodzenia urotelialnego, hiperplazji oraz obecności kryształów lub innych produktów stałych. Ponadto istotna może być ocena potencjału drażniącego wydalanego leku lub metabolitu, zmian pH moczu, osmolarności i stężenia jonów. Cohen słusznie podkreślił potrzebę utrwalenia pęcherza przez inflację oraz staranną procedurę krojenia i blokowania, aby ułatwić ocenę hiperplazji, proliferacji komórek i innych odpowiednich technik immunocytochemicznych.432
.