Fomepizol
Fomepizol (4-metylopirazol, 4 MP), osiągając szczytową wartość 6,4 g/L 4 godziny później), luka anionowa zmniejszyła się po podaniu fomepizolu w dawce obciążającej 6,4 mg/kg.46 Zgłaszano jednak, że korzystny efekt był przemijający i zależny od dawki, co wymagało dalszych dawek podtrzymujących wynoszących 11,3, 4,8 i 2,4 mg/kg, a pacjent ostatecznie powrócił do zdrowia bez następstw. To wczesne niepowodzenie leczenia było prawdopodobnie spowodowane raczej nieodpowiednią dawką początkową niż brakiem możliwości zwiększenia dawki w celu indukowania metabolizmu fomepizolu. Na podstawie tego doświadczenia klinicznego, w Europie zaleca się stosowanie innego schematu dawkowania (Tabela 32B-5).
Podczas jednoczesnej hemodializy fomepizol jest ekstrahowany ze średnim współczynnikiem ekstrakcji 49,6 ± 42.5%, średnim klirensem hemodializacyjnym 99 ± 33 mL/min i średnią godzinową ekstrakcją pozaustrojową 83 ± 31%.47,48 Chociaż nie były one systematycznie weryfikowane, zaproponowano dwa różne schematy kompensacji utraty fomepizolu w dializacie. Producent amerykański zaleca skrócenie odstępu między dawkami z 12 do 4 godzin, natomiast badacze europejscy zaproponowali ciągły wlew dożylny w dawce od 1 do 1,5 mg/kg/godz. przez cały czas trwania sesji hemodializy po podaniu początkowej dawki obciążającej.47,48 Ponieważ czas trwania hemodializy zależy od początkowego stężenia glikolu etylenowego w osoczu, które ma być obniżone poniżej zakresu toksyczności, protokół ciągłego wlewu wydaje się lepiej dostosowany niż skrócenie odstępu między dawkami. Ponadto schemat ten wydaje się prostszy i wystarczający do utrzymania stężenia fomepizolu na poziomie lub powyżej minimalnie skutecznych stężeń (większych niż 10 μmol/l). Nie jest jednak znana dawka fomepizolu podczas ciągłej hemodiafiltracji żylnej lub ciągłej hemodializy tętniczo-żylnej oraz farmakokinetyka u pacjentów z chorobą wątroby lub niewydolnością wątroby.
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek w ciągu całego przebiegu zatrucia, klirens nerkowy glikolu etylenowego jest konsekwentnie podawany jako około 20 mL/min (patrz Tabela 32B-2).23 W związku z blokadą ADH, podanie fomepizolu powoduje eliminację glikolu etylenowego w pierwszej kolejności z wydłużonym okresem półtrwania do 20 godzin.10,49 Tak więc schemat antydotaliczny (dawka i czas trwania) blokuje metabolizm toksycznego alkoholu, powodując jego zatrzymanie w organizmie przez dłuższy czas.
Zwykłymi przeciwwskazaniami do podawania fomepizolu jest znana wcześniej alergia na pochodne pirazolu (takie jak fenylobutazon) oraz ciąża, ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa w tych przypadkach. Randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badania z udziałem ochotników48 oraz różne badania kliniczne z udziałem zatrutych pacjentów10 wykazały, że fomepizol jest dobrze tolerowany w dawkach stosowanych terapeutycznie, chociaż zgłaszano bóle głowy (12%), nudności (11%), zawroty głowy (7%) i podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Inne działania niepożądane obejmowały wysypkę, zapalenie węzłów chłonnych, wymioty, biegunkę, bóle brzucha, tachykardię, niedociśnienie, zawroty głowy, niewyraźną mowę, upojenie alkoholowe, gorączkę, łagodną, przemijającą eozynofilię i niewielkie zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych. Żadne z nich nie wymagało przerwania leczenia. Możliwe są interakcje z lekami modyfikującymi aktywność cytochromu P-450, takimi jak fenytoina, karbamazepina, cymetydyna czy ketokonazol. Wzajemne interakcje metaboliczne występują również pomiędzy etanolem i fomepizolem. U szczurów jednoczesne podanie etanolu z fomepizolem w dawce 1 mmol/kg znacznie wydłużało czas eliminacji fomepizolu.51 Jednoczesne ostre podanie etanolu zmniejszało o około 50% stężenie 4-hydroksymetylopirazolu. Podobnie, u szczurów karmionych przewlekle dietą zawierającą fomepizol i/lub etanol, stężenie fomepizolu w osoczu było większe przy jednoczesnym podawaniu etanolu, co sugeruje, że etanol opóźnia metabolizm fomepizolu. U ochotników, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, dawki terapeutyczne fomepizolu (10 do 20 mg/kg) powodowały zmniejszenie o 40% szybkości eliminacji etanolu (0,5 do 0,7 g/kg). Wykazano, że etanol hamuje metabolizm fomepizolu, zwiększając w konsekwencji jego stężenie we krwi.43 Tak więc wcześniejsze spożycie lub podanie etanolu przed leczeniem fomepizolem nie zmniejsza skuteczności terapii antydotalicznej. Znaczenie kliniczne wpływu fomepizolu na eliminację etanolu pozostaje jednak do ustalenia. Chociaż formalnie nie badano go u dzieci, opisano kilka przypadków pediatrycznych, w których lek wydaje się być skuteczny i pozbawiony poważnych działań niepożądanych,52-54 innych niż oczopląs.55
Jednakże, w przeciwieństwie do etanolu, stężenia terapeutyczne są niezawodnie osiągane przy proponowanych schematach dawkowania, a u pacjentów leczonych fomepizolem nie występowały ciężkie objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, istotne objawy toksyczne ze strony wątroby ani hipoglikemia. Aby ograniczyć działania niepożądane terapii etanolem, konieczne jest odpowiednie monitorowanie i dożylne podawanie glukozy w kontrolowanym środowisku, takim jak oddział intensywnej opieki medycznej (OIT). Monitorowanie stężeń terapeutycznych fomepizolu nie wydaje się być konieczne u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dlatego, biorąc pod uwagę wykazaną skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania, fomepizol powinien być zalecany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu przeciwdepresyjnym u pacjentów, którzy ulegli zatruciu. W przypadku ekspozycji na toksyczny alkohol lub rozpoznania kwasicy metabolicznej z podwyższoną luką anionową, niewyjaśnionej jednoczesnym zwiększeniem stężenia mleczanów w surowicy, należy podać dawkę nasycającą fomepizolu w oczekiwaniu na pomiar stężenia toksycznego alkoholu, co pozwoli na postawienie ostatecznej diagnozy. Wskazania do rozpoczęcia leczenia empirycznego w przypadku zatrucia glikolem etylenowym podsumowano w ramce 32B-1.
.