5-metoksy-α-metylotryptamina (5-MeO-AMT) jest pochodną tryptaminy, która jest używana rekreacyjnie ze względu na zgłaszane efekty halucynogenne i podnoszące nastrój. Badania sugerują, że psychofarmakologiczne działanie tryptamin wiąże się z aktywacją receptora serotoninowego 2a (5-HTR2a) w mózgu. Reakcja head-twitch (HTR) jest powszechnie stosowana jako behawioralny korelat dla oceny aktywności agonistycznej 5-HTR2a leku. Dlatego też zbadaliśmy, czy 5-MeO-AMT indukuje HTR u myszy i zbadaliśmy mechanizm jego działania. 5-MeO-AMT (0,3, 1, 3, 10 mg/kg) podawano raz dziennie przez 7 dni, a HTR mierzono po 1 dniu (ostre) i 7 dniach (powtórzone) podawania. Inna kohorta myszy była leczona antagonistą 5-HTR2a ketanseryną (KS) przed podaniem 5-MeO-AMT. Zmierzyliśmy poziom mRNA 5-HTR2a i 5-HTR2c w korze przedczołowej myszy, którym podawano 5-MeO-AMT w sposób ostry lub wielokrotny. Wykonaliśmy western blotting w celu określenia wpływu leku na ekspresję białka G (Gq/11), kinazy białkowej C gamma (PKC-γ) i kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym 1/2 (ERK1/2) oraz fosforylację PKC-γ i ERK1/2. Dodatkowo, ocenialiśmy potencjalne efekty nagradzające i wzmacniające 5-MeO-AMT wykorzystując paradygmaty sensytyzacji lokomotorycznej, warunkowej preferencji miejsca (CPP) i samopodawania (SA). Ostre podanie 5-MeO-AMT wywoływało HTR, podczas gdy wielokrotne podawanie powodowało tolerancję. KS blokował indukowaną przez 5-MeO-AMT HTR. 5-MeO-AMT zwiększała poziom mRNA 5-HTR2a i indukowała fosforylację PKC-γ w korze przedczołowej. 5-MeO-AMT nie wywoływał sensytyzacji lokomotorycznej, CPP ani SA. Badanie to pokazuje, że 5-MeO-AMT indukuje HTR poprzez aktywację 5-HTR2a w korze przedczołowej i może mieć niski potencjał nadużywania.