Cel: Naszym celem była ocena udziału 6′,7′-dihydroksybergamotyny (DHB) w hamującym działaniu soku grejpfrutowego w kierunku jelitowego cytochromu P450 (CYP) 3A4.
Metody: Wodny ekstrakt przygotowano z soku grejpfrutowego przez odwirowanie, filtrację i wielokrotne przemywanie cząstek wodą. Stężenia różnych furanokumaryn w tej „surowicy” soku grejpfrutowego i w całym soku grejpfrutowym zostały zmierzone metodą HPLC, a ich tożsamość potwierdzono metodą chromatografii cieczowej-tandemowej spektrometrii mas. Pięciu zdrowym ochotnikom podano pojedynczą tabletkę felodypiny (10 mg) z całym sokiem grejpfrutowym, surowicą zawierającą sok pomarańczowy lub zwykłym sokiem pomarańczowym (kontrola). Wyniki farmakokinetyczne felodypiny były oceniane metodami niekompartmentowymi. Efekty surowicy i oczyszczonego DHB (w takich samych stężeniach, jakie zostały zmierzone w surowicy zawierającej sok pomarańczowy, użytej w badaniu klinicznym) zostały porównane, in vitro, w odniesieniu do (1) odwracalnego i opartego na mechanizmie hamowania aktywności katalitycznej komplementarnego kwasu dezoksyrybonukleinowego wyrażonego CYP3A4 i (2) zależnej od czasu utraty immunoreaktywnego białka CYP3A4 w zmodyfikowanych komórkach Caco-2.
Wyniki: Stężenie DHB w surowicy było porównywalne ze stężeniem zmierzonym w soku z całych grejpfrutów (38 mikromoli/L versus 43 mikromoli/L), a stężenia innych znanych furanokumaryn były znacznie poniżej najniższego opublikowanego stężenia wymaganego do zahamowania aktywności katalitycznej o 50%. W odniesieniu do zwykłego soku pomarańczowego, surowica zawierająca sok pomarańczowy znacząco zwiększyła medianę pola powierzchni pod krzywą czasu stężenia felodypiny w osoczu o 1,9-krotnie (P =,04) i zwiększyła maksymalne stężenie o 1,7-krotnie (P =,01). In vitro, surowica i oczyszczony DHB miały podobne działanie hamujące aktywność CYP3A4 w odniesieniu zarówno do odwracalnego hamowania (95% przedział ufności, odpowiednio 85% +/- 5,7% i 75% +/- 4,5%), jak i hamowania opartego na mechanizmie po 15-minutowej preinkubacji (95% przedział ufności, odpowiednio 79% +/- 6,8% i 78% +/- 5,7%). W komórkach Caco-2 uśrednione w czasie wielkości utraty białka CYP3A4 spowodowane przez surowicę i oczyszczony DHB były identyczne (43%).
Wnioski: Interakcja między surowicą soku grejpfrutowego i felodypiną może być przypisana w dużej mierze DHB. To ustanawia DHB jako ważny czynnik przyczyniający się do efektu soku grejpfrutowego.