Abstract
Aripiprazol jest uważany za lek przeciwpsychotyczny o dobrym profilu bezpieczeństwa klinicznego. Jednak ostatnie dane sugerują, że ryzyko wystąpienia dyskinez tardywnych może być większe niż początkowo sądzono. Opisujemy przypadek dyskinezy tardywnej wywołanej aripiprazolem z dramatyczną ewolucją u pacjenta z kilkoma czynnikami ryzyka, w tym starszym wiekiem i ekspozycją na lek przeciwpsychotyczny przez okres dłuższy niż sześć miesięcy. Ten przypadek i jego dramatyczna ewolucja, w połączeniu z innymi niedawno opublikowanymi przypadkami, sugerują ponowne rozważenie rzeczywistego ryzyka dyskinez tardywnych związanych z aripiprazolem, szczególnie u osób w podeszłym wieku.
1. Wprowadzenie
Przeciwpsychotyki drugiej generacji (SGAs) różnią się od klasycznych neuroleptyków (i) antagonizmem receptorów oraz (ii) słabszą zdolnością łączenia i szybszą dysocjacją receptorów D2 . Specyficzna farmakologia aripiprazolu (antagonizm receptorów i częściowy agonizm w tym i receptorów) może uzasadniać jego klasyfikację jako leku przeciwpsychotycznego trzeciej generacji działającego jako „stabilizator dopaminergiczny” (agonista lub antagonista dopaminy w stanach hipodopaminergicznych lub hiperdopaminergicznych, odpowiednio). Ze względu na swoje właściwości farmakologiczne, SGA, a w szczególności aripiprazol, wiążą się z teoretycznie mniejszym ryzykiem wystąpienia dyskinez tardywnych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami. W kilku publikacjach przedstawiono nawet przypadki kliniczne, w których obserwowano poprawę w zakresie dyskinez lub dystonii po zmianie leku na aripiprazol. Dane opublikowane po wprowadzeniu aripiprazolu do obrotu sugerują jednak, że ryzyko dyskinez tardywnych może być większe, niż początkowo przypuszczano. Poniżej opisano przypadek dyskinezy tardywnej wywołanej aripiprazolem, której dramatyczna ewolucja nastąpiła po 3 latach od przerwania leczenia.
2. Opis przypadku
W 2011 roku pan X, w wieku 74 lat, bez wywiadu psychiatrycznego, skonsultował się z psychiatrą w prywatnej praktyce z powodu epizodu depresji z abulią, anhedonią, apatią i smutkiem. Nie stwierdzono istotnego wywiadu psychiatrycznego w rodzinie. Objawy fizyczne pojawiły się kilka miesięcy wcześniej, gdy chory skarżył się na osłabienie z powodu przewlekłej niedokrwistości wtórnej do trombocytozy zasadniczej (dodatnia mutacja JAK2), która do końca życia wykazywała bardzo stabilną ewolucję pod wpływem hydroksykarbamidu. Rozpoznano wówczas ciężki zespół depresyjny połączony z dużym lękiem. Jesienią 2011 roku pacjent otrzymywał kombinację escitalopramu 10 mg/d i aripiprazolu 5 mg/d. Ta recepta wydawała się niewłaściwa. Recepta ta wydawała się jednak niewłaściwa, ponieważ nie występowały objawy majaczeniowe ani melancholijne i nie było potrzeby natychmiastowego wzmocnienia działania leku przeciwdepresyjnego.
W połowie 2012 roku, dziewięć miesięcy po wprowadzeniu aripiprazolu, nowy psychiatra odstawił go z wyżej wymienionych powodów, wieku pacjenta oraz wczesnych zaburzeń ruchowych z dyskinezą językowo-twarzowo-policzkową i ruchami pląsawiczymi (kończyna dolna). Uzyskano częściową poprawę symptomatologii depresyjnej po zastosowaniu escitalopramu w monoterapii w dawce 20 mg/d, co doprowadziło do ustąpienia myśli samobójczych, ale utrzymały się abulia i anhedonia. W badaniu MRI nie stwierdzono zmian w szczególności w zwojach podstawy i pniu mózgu. W marcu 2013 r., mimo odstawienia aripiprazolu, nadal występowały ruchy nieprawidłowe, co doprowadziło do wprowadzenia tetrabenazyny 37,5 mg/d, skojarzonej później z klonazepamem 0,6 mg/d i baklofenem 10 mg/d. Ta kombinacja miała jednak ograniczoną skuteczność. Konsultacja neurologiczna potwierdziła jednak jatrogenne pochodzenie dyskinez. Pacjentka ostatecznie odmówiła leczenia klozapiną. Do lutego 2014 roku pojawiła się duszność wysiłkowa ze skurczem przepony, a osiem miesięcy później stały stridor spowodowany skurczem krtani.
Nie podjęto dalszego leczenia. Wraz z pogorszeniem stanu neurologicznego nastąpiło pogorszenie stanu psychicznego z nasileniem objawów depresyjnych i lękowych oraz myśli samobójczych. Tetrabenazynę, klonazepam i baklofen odstawiono w listopadzie 2014 roku z powodu braku skuteczności i pogorszenia objawów psychiatrycznych. Lęk i myśli samobójcze poprawiły się podczas hospitalizacji, gdy escitalopram zamieniono na mianserynę w dawce 30 mg/d. Dane z rezonansu magnetycznego z 2014 roku nadal nie wykazywały organicznej etiologii tych objawów.
Stan neurologiczny pacjentki pogarszał się coraz bardziej wraz z (i) dyskinezą orofacjalną – obejmującą mięśnie twarzy szyi i mięśnie przepony – oraz (ii) dyskinezą tancerki brzucha. Pogorszenie stanu neurologicznego szybko doprowadziło do zaostrzenia duszności (IV stopień NYHA w listopadzie 2014 r.) w kontekście restrykcyjnej niewydolności oddechowej. Na początku 2015 roku doszło do kilku przypadków hospitalizacji w klinikach neurologii i pulmonologii z powodu pogorszenia nieprawidłowych ruchów i niewydolności oddechowej. W trakcie tych hospitalizacji uzyskano poprawę w zakresie laryngospazmu poprzez iniekcje toksyny botulinowej, ale korzystny efekt bardzo szybko zanika. W marcu 2015 r. ostatecznie ponownie włączono tetrabenazynę 25 mg/d (z klonazepamem 0,6 mg/d w czerwcu 2015 r.) z powodu dyskinez z niewielką skutecznością. Stan psychiczny pacjenta pozostawał stabilny aż do jego zgonu z mianseryną. Pan X zgłaszał wówczas epizody obniżonego nastroju i lęku współistniejące z zaostrzeniami duszności. Pacjent zmarł w lipcu 2015 roku z powodu zawału serca po zaostrzeniu duszności, które trwało kilka dni oraz hipertermii złośliwej wśród fali upałów.
3. Dyskusja
Aripiprazol jest zgłaszany jako lek przeciwpsychotyczny o dobrym profilu bezpieczeństwa klinicznego. Zalecana jest jednak ostrożność, a nasz pacjent miał kilka czynników ryzyka dyskinezy tardywnej, w tym zaawansowany wiek, rozpoznanie zaburzeń nastroju i ekspozycję na lek przeciwpsychotyczny przez okres dłuższy niż sześć miesięcy. Ogólnie rzecz biorąc, nowe dane poddają w wątpliwość fakt, że dyskinezy tardywne występują rzadziej w przypadku APA w porównaniu z konwencjonalnymi neuroleptykami. Dokładniej, w jednym z badań zaproponowano ranking częstości występowania dyskinez tardywnych związanych z APA, w którym aripiprazol zajmuje środkową pozycję: klozapina<kwetiapina<aripipiprazol<olanzapina=ziprasidon <rysperydon .
Aripipiprazol wiąże się z lepszym profilem tolerancji ruchowej ze względu na jego specyficzne działanie dopaminergiczne. Teoretyczne dane farmakologiczne opisywały, że zablokowanie ponad 80% receptorów D2 prowadziło do zmniejszenia pozytywnych objawów psychotycznych, ale także do zwiększenia ryzyka wystąpienia motorycznych działań niepożądanych. Może to tłumaczyć mniejszą liczbę motorycznych działań niepożądanych związanych z małymi dawkami aripiprazolu. Mamo i wsp. podali, że aripiprazol w dawce 10 mg powodował zajęcie ponad 80% receptorów D2 w prążkowiu (pozapiramidowe działania niepożądane obserwowano tylko u uczestników z zajęciem powyżej 90%), podczas gdy nowsze badania wykazały, że (i) aripiprazol w dawce 5 mg powodował zajęcie 55% receptorów D2 w prążkowiu oraz (ii) aripiprazol w dawce 6 mg powodował zajęcie 74% receptorów D2 w prążkowiu i 51% w okolicy czołowej. Ponadto należy zauważyć, że terapeutycznie niskie dawki aripiprazolu (tj. 2 i 5 mg) wiążą się z większym zajęciem receptorów pozasiatkowych niż prążkowych. Dyskineza tardyjna wywołana aripiprazolem jest podobno rzadko opisywana w literaturze. Według naszej wiedzy, tylko Peña i wsp. opisali przypadek kliniczny dyskinezy tardykalnej przy stosowaniu małych dawek (5 mg/d). Podobnie jak w naszym przypadku, ich przypadek dotyczył kobiety w średnim wieku, 60 lat, u której po 4 miesiącach stosowania aripiprazolu wystąpiły ustne stereotypowe i szybkie ruchy dystoniczne. Dane te są częściowo zgodne z naszym przypadkiem klinicznym, ponieważ w obu przypadkach występują wspólne czynniki ryzyka, tj. zaawansowany wiek i przewlekłe stosowanie aripiprazolu. Według danych przedklinicznych istnieją potencjalne mechanizmy, poza klasycznym zajęciem receptorów D2, które mogą wyjaśniać indukowane przez leki przeciwpsychotyczne dysfunkcje motoryczne. Na przykład, białko Homer jest zaangażowane w liczne regulacje neuroprzekaźników związanych z układem dopaminergicznym, glutamatergicznym i GABAergicznym, a u myszy transgenicznych z nadekspresją genu natychmiastowej wczesnej fazy Homer1a w prążkowiu obserwowano pogorszenie zdolności motorycznych. Wiadomo, że Homer1a jest różnie indukowany przez leki przeciwpsychotyczne, a ekspresja genu wydaje się być indukowana (i) w putamen szczura przez niskie ostre dawki aripiprazolu, a w korze tylko przez ostre wysokie dawki oraz (ii) w korze szczura i striatum bocznym przy leczeniu przewlekłym. Ten ostatni warunek może być związany z indukcją prążkowia Homer1a obserwowaną w przypadku haloperidolu. Tak więc możliwe jest, że indukowana lekami przeciwpsychotycznymi regulacja genów rodziny Homera odgrywała rolę w dysfunkcji prążkowia i, z kolei, w dyskinezie po przewlekłym podawaniu aripiprazolu.
Nasz przypadek i jego dramatyczny rozwój, związany z innymi przypadkami opublikowanymi ostatnio (patrz np. ), skłaniają do ponownego rozważenia rzeczywistego ryzyka dyskinezy tardywnej związanego z aripiprazolem. Wreszcie, stosowanie aripiprazolu w celu poprawy dyskinez tardywnych może nie być szczególnie bezpieczną strategią opieki, biorąc pod uwagę specyficzne ryzyko związane z tą cząsteczką i brak, jak dotąd, długoterminowych badań prospektywnych .
Konflikt interesów
Autorzy nie zgłaszają żadnego konfliktu interesów.
.