A Verdict for Glimepiride: Effective and Not Guilty of Cardiovascular Harm

Niezwykłe, czy sulfonylomoczniki stanowią niedopuszczalne ryzyko w porównaniu z innymi metodami leczenia cukrzycy, jest przedmiotem debaty od prawie 50 lat. Odkąd zwiększona śmiertelność związana była z tolbutamidem w University Group Diabetes Program (UGDP) (1), wprowadzono obowiązek ostrzegania o potencjalnym ryzyku sercowo-naczyniowym dla leków z tej klasy. Ich skłonność do wywoływania zarówno nieciężkiej, jak i ciężkiej hipoglikemii niepokoi zarówno pacjentów, jak i świadczeniodawców, którzy obawiają się, że hipoglikemia może poprzedzać poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe. Pomimo tych obaw, sulfonylomoczniki są nadal szeroko stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2, ponieważ niezawodnie poprawiają kontrolę glikemii, nie powodują objawowych działań niepożądanych innych niż hipoglikemia i są bardzo tanie. W niedawnym komentarzu w Diabetes Care zastanawiano się, czy nowoczesne leki z tej klasy – glimepiryd i gliklazyd – zasługują na cień winy rzucany na nie przez badania dotyczące starszych sulfonylomoczników (2). Są one wygodne w dawkowaniu raz dziennie i rzadziej powodują hipoglikemię niż starsze leki, zwłaszcza gliburyd (zwany też glibenklamidem). W przeciwieństwie do gliburydu, nie przeciwstawiają się one kondycjonowaniu niedokrwiennemu, mechanizmowi kardioprotekcyjnemu (3), a dowody metaanalityczne sugerują, że są one związane z mniejszą liczbą zdarzeń sercowo-naczyniowych niż gliburyd (4).

Do tej pory brakowało wysokiej jakości dowodów, które rozstrzygnęłyby debatę na temat ryzyka i korzyści. Epidemiologiczne analizy klinicznych baz danych i metaanalizy krótkoterminowych badań klinicznych porównujących sulfonylomocznik z placebo lub aktywnym komparatorem wykazały sprzeczne wyniki (5-8). Niektóre badania porównujące sulfonylomoczniki z metforminą sugerują większe ryzyko sercowo-naczyniowe w przypadku sulfonylomoczników (9), ale nie jest jasne, czy wynika to z faktu, że sulfonylomoczniki są szkodliwe, czy też metformina działa ochronnie. Doświadczenie z badania UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) przemawia za tą drugą interpretacją. W ciągu 10 lat randomizowanego porównania z konwencjonalnym schematem opartym na stylu życia w badaniu UKPDS, insulina bazalna lub sulfonylomocznik nie zmieniły wyników sercowo-naczyniowych, podczas gdy metformina zmniejszyła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i wszystkich przyczyn (10). Ponieważ jednak metformina jest preferowana jako pierwszy lek obniżający stężenie glukozy, głównym pytaniem jest, która z pozostałych klas jest najodpowiedniejsza do stosowania, gdy u danego pacjenta nie udaje się już utrzymać glikemii za pomocą samej metforminy.

Tylko w kilku dużych randomizowanych badaniach z długoterminową obserwacją bezpośrednio testowano sulfonylomocznik w porównaniu z aktywnym komparatorem innym niż metformina. W badaniu ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) gliburyd porównywano z rosiglitazonem i metforminą (11); w badaniu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) gliklazyd porównano z zasadą zwykłej opieki (12); a w badaniu TOSCA.IT (Thiazolidinediones Or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention Trial) glimepiryd, glipizyd i gliburyd porównano z pioglitazonem (13). Żadne z tych badań nie dostarczyło dowodów na zwiększone lub zmniejszone ryzyko sercowo-naczyniowe w ramieniu z sulfonylomocznikiem, ale każde z nich miało istotne ograniczenia w odpowiedzi na to pytanie. Głównym punktem końcowym w badaniu ADOPT był czas do utraty kontroli glikemii, natomiast zdarzeń sercowo-naczyniowych było niewiele i były one oceniane jedynie jako miary drugorzędowe. W badaniu ADVANCE ramię zwykłej opieki obejmowało stosowanie innego leku z grupy sulfonylomoczników przez ponad połowę uczestników i skutkowało mniej skuteczną kontrolą glikemii. W badaniu TOSCA.IT częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych była niska, a badanie zakończono wcześnie z powodu bezcelowości.

Na tle tej niepewności dwa ostatnie randomizowane badania kontrolowane dostarczają mocnych dowodów (14,15). W badaniu CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) porównywano działanie glimepirydu, nowoczesnego sulfonylomocznika, i linagliptyny, inhibitora peptydazy dipeptydylowej 4 (14). Celem badania było sprawdzenie hipotezy o potencjalnej korzyści sercowo-naczyniowej wynikającej z przewagi linagliptyny nad glimepirydem (16). Do badania włączono 6 033 uczestników z medianą czasu trwania cukrzycy wynoszącą 6,2 roku, z których większość była wcześniej leczona wyłącznie metforminą. Inne terapie dostosowywano w zależności od potrzeb, aby osiągnąć pożądane poziomy kontroli glikemii w okresie obserwacji wynoszącym średnio 6,3 roku. Utrzymanie w badaniu, stosowanie się do zamaskowanych leków oraz ocena wyników były bardzo dobre. Średnia wyjściowa wartość HbA1c wynosiła 7,2% (55 mmol/mol), a w obu ramionach leczenia średnie wartości utrzymywały się na tym poziomie lub niższym przez cały czas trwania badania. Wystąpiła różnica w zmianie masy ciała o 1,5 kg pomiędzy poszczególnymi grupami pacjentów, na korzyść linagliptyny. Częstość występowania hipoglikemii była wyższa w przypadku glimepirydu. Główny wynik – złożony czas do zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego bez ofiar śmiertelnych lub udaru mózgu bez ofiar śmiertelnych – nie wykazał różnicy między lekami. W szczególności, współczynnik zagrożenia dla linagliptyny w porównaniu z glimepirydem wynosił 0,98 (95% CI 0,84, 1,14), przy P dla nieistotności <0,0001 i P dla wyższości linagliptyny 0,76. Podobnie nie stwierdzono różnic w zakresie zgonów z wszystkich przyczyn ani częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Podsumowując, badanie CAROLINA wykazało równie doskonałe stosowanie się do leczenia i utrzymanie kontroli glikemii oraz brak różnic w wynikach sercowo-naczyniowych między linagliptyną a glimepirydem. Musimy pogratulować sponsorom i badaczom tego dobrze zaprojektowanego i rozstrzygającego badania.

Wsparcie dla bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego glimepirydu wzmacniają wyniki badania CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin), w którym porównywano linagliptynę z zamaskowanym placebo (15). Do tego badania włączono prawie 7000 uczestników z cukrzycą typu 2, u których stwierdzono chorobę nerek i bardzo wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe. Złożony pierwotny sercowo-naczyniowy punkt końcowy był taki sam jak w badaniu CAROLINA, a analiza również wykazała neutralny wynik – ani wzrost, ani spadek ryzyka w przypadku stosowania linagliptyny w porównaniu z placebo. Przy neutralnym efekcie sercowo-naczyniowym linagliptyny w badaniu CARMELINA, brak nadmiernego ryzyka sercowo-naczyniowego w przypadku glimepirydu w porównaniu z linagliptyną w badaniu CAROLINA silnie sugeruje neutralny efekt glimepirydu.

Obserwacje te dostarczają ważnych wniosków zarówno dla badań klinicznych, jak i praktyki klinicznej. W odniesieniu do badań, CAROLINA po raz kolejny pokazuje znaczenie randomizowanych badań kontrolowanych. Pięć dekad niepewności co do bezpieczeństwa stosowania sulfonylomoczników to zbyt długo, a analizy retrospektywne nie były w stanie jej rozwiać. Wreszcie mamy mocne dowody na to, że przynajmniej jeden nowoczesny sulfonylomocznik nie jest winien zwiększania ryzyka sercowo-naczyniowego. Artykuł w bieżącym numerze Diabetes Care umieszcza te dowody w dodatkowym kontekście. Zanim ogłoszono wyniki badania CAROLINA, ale kierując się pracą wyjściową, Patorno i wsp. (17) starali się przewidzieć wyniki tego badania, analizując dane z klinicznej bazy danych. Wykorzystując informacje o charakterystyce populacji włączonej do badania CAROLINA oraz dane z praktyki klinicznej w Stanach Zjednoczonych, oszacowali współczynniki proporcjonalnych zagrożeń Coxa porównujące linagliptynę z glimepirydem dla głównych punktów końcowych badania. Wysiłek ten okazał się skuteczny w odniesieniu do głównych wniosków. Zarówno w przypadku wartości oszacowanych na podstawie klinicznej bazy danych, jak i tych pochodzących z badania CAROLINA, nie wykazano istotnych różnic pomiędzy poszczególnymi terapiami dla pierwszorzędowego punktu końcowego i śmiertelności z wszystkich przyczyn. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego przewidywana wartość współczynnika zagrożenia wynosiła 0,91 (CI 0,79-1,05), a wartość rzeczywista 0,98 (0,84-1,14). W przypadku śmiertelności z wszystkich przyczyn wartość przewidywana wynosiła 0,96 (0,79-1,17), a wartość rzeczywista 0,91 (0,78-1,06). Ta dość dokładna prognoza wyników badania CAROLINA zapewnia dalszą pewność co do bezpieczeństwa stosowania glimepirydu w praktyce klinicznej. Sugeruje również, że dzięki poprawie jakości gromadzenia i analizy danych, zagregowane dane z praktyki klinicznej mogą w przyszłości dostarczać bardziej wiarygodnych informacji o wynikach terapii niż te, które były dostępne w przeszłości.

Dodatkowy wgląd we względne efekty terapii obniżających stężenie glukozy we wczesnym stadium cukrzycy typu 2 zapewni badanie Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Podstawowy opis GRADE ukazał się w zeszłomiesięcznym wydaniu Diabetes Care (18). Badanie to jest trwającym 5 lat, otwartym, randomizowanym porównaniem glimepirydu, sitagliptyny, liraglutydu lub insuliny glargine, z których każdy jest dodawany do uprzednio stosowanej metforminy w leczeniu cukrzycy typu 2. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest czas do wymaganej intensyfikacji leczenia, ale oceniane będą również inne wyniki. 5 047 uczestników włączonych do badania ma krótszy czas trwania cukrzycy (mediana 3,8 roku w porównaniu z 6,2 roku) oraz mniejsze ryzyko sercowo-naczyniowe i częstość albuminurii niż uczestnicy badania CAROLINA, a także mogą oni mieć mniejsze ryzyko hipoglikemii lub zdarzeń sercowo-naczyniowych. Wyniki badania GRADE powinny dodatkowo wyjaśnić rolę nowoczesnych sulfonylomoczników i inhibitorów peptydazy dipeptydylowej 4 u pacjentów zazwyczaj spotykanych w praktyce klinicznej.

Co najważniejsze, wyniki badania CAROLINA są już istotne dla praktyki klinicznej. Oba zamaskowane leki stosowane w badaniu były przyjmowane przez uczestników w 94% potencjalnego czasu ich stosowania w badaniu, co stanowi niezwykle wysoki wskaźnik przestrzegania zaleceń. Przerwanie stosowania leku uznane za możliwe z powodu leku wystąpiło tylko u 14% uczestników przyjmujących którykolwiek z leków w ciągu 6 lat obserwacji. Hospitalizacja z powodu hipoglikemii wystąpiła u 0,9% uczestników przyjmujących glimepiryd w tym samym okresie. Ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca w przypadku stosowania linagliptyny nie różniło się statystycznie od ryzyka związanego ze stosowaniem glimepirydu w badaniu CAROLINA lub placebo w badaniu CARMELINA. Tak więc potwierdzono wysoką tolerancję i bezpieczeństwo zarówno glimepirydu, jak i linagliptyny, wspierając stosowanie jednego z nich jako drugiego środka po metforminie, gdy głównym celem jest utrzymanie kontroli glikemii w celu zapobiegania powikłaniom cukrzycy.

Należy również zauważyć pewne ograniczenia. Nie wiadomo, czy wnioski dotyczące glimepirydu i linagliptyny można rozszerzyć na inne leki w każdej klasie. Obserwacje z tego badania nie mogą być w sposób pewny ekstrapolowane na dłuższy okres. Korzyści lub wady, które nie zostały wykryte w ciągu 6 lat, mogą stać się widoczne po dłuższej obserwacji. Również częstość hipoglikemii towarzyszącej stosowaniu glimepirydu w badaniu CAROLINA – pięciokrotny wzrost częstości udokumentowanych hipoglikemii <70 mg/dl (3,9 mmol/l), głównie w pierwszym roku – nie może być wiarygodnie ekstrapolowana na rutynową praktykę kliniczną. Ponieważ średnia wartość HbA1c na początku badania wynosiła 7,2%, wielu uczestników miało HbA1c <7,0% (53 mmol/mol) na początku badania, a mimo to otrzymało agresywny schemat miareczkowania. Osoby, u których dokonano randomizacji do glimepirydu, rozpoczynały od dawki 1 mg na dobę, co stanowi znaczną dawkę, która daje około dwie trzecie efektu oczekiwanego przy dawce 4 mg (19), a dawka miała być zwiększana podczas każdej comiesięcznej wizyty, jeśli stężenie glukozy na czczo w danym dniu było wyższe niż 110 mg/dl (6,1 mmol/l). W praktyce klinicznej dodatkowa terapia doustna jest prawdopodobnie włączana dopiero wtedy, gdy HbA1c wynosi co najmniej 7,0%, a dawkowanie jest zwykle zwiększane, gdy HbA1c nie powróci do docelowego poziomu po 3 miesiącach, a nie wymuszane miareczkowaniem do docelowego poziomu glukozy na czczo w krótszych odstępach czasu. Przy mniej agresywnym dawkowaniu powszechnie stosowanym w praktyce klinicznej częstość hipoglikemii w przypadku glimepirydu będzie prawdopodobnie znacznie mniejsza niż w tym badaniu.

Jednakże główny wniosek z badania CAROLINA jest jasny. Przynajmniej jeden sulfonylomocznik – glimepiryd – nie jest winny zwiększania krótkoterminowego ryzyka sercowo-naczyniowego. Istnieją inne potencjalne powody, aby wybrać linagliptynę zamiast glimepirydu, zwłaszcza mniejszą hipoglikemię, lub glimepiryd zamiast linagliptyny, zwłaszcza niższy koszt, ale różnica w ryzyku sercowo-naczyniowym nie musi już być brana pod uwagę. Będzie to dobra wiadomość dla wielu lekarzy i osób chorych na cukrzycę, którzy mogą teraz z większym zaufaniem stosować którykolwiek z tych leków w celu utrzymania kontroli stężenia glukozy i ograniczenia powikłań mikronaczyniowych.

• © 2019 by the American Diabetes Association.

.